Abstract FR:

L'interferon gamma recombinant humain (ifn-r-hu) utilise dans le cadre du traitement du mesotheliome malin (mm) a montre un potentiel antitumoral. Afin de mieux comprendre par quel(s) mecanisme(s) l'ifn-r-hu inhibait la croissance tumorale, l'effet de l'ifn-r-hu a ete etudie sur des lignees de mm. Selon leur reponse a l'ifn-r-hu, trois groupes de lignees ont ete distingues : 8 lignees sensibles, 2 intermediaires et 3 resistantes. Les lignees sensibles ont montre un triple blocage du cycle cellulaire : 1) en phase s authentifie par l'arret de la synthese d'adn et la regulation negative de la cycline a ; 2) en phase g1, mis en evidence par la stabilite, dans le temps, du pourcentage de cellules en phase g1, l'arret de la synthese d'adn et la stabilite de l'expression de la cycline e ; 3) en phase g2, en phase g2, demontre par l'accumulation de cellules en phase g2/m et l'inhibition de l'activite kinase du complexe cycline b1/cdc2. Nous avons demontre par ailleurs que les arrets du cycle induits apres traitement par l'ifn-r-hu etaient independants de p53, de p21 w a f 1 / c i p 1 et de p27 k i p 1. L'etude de la fonctionnalite des points de controle du cycle cellulaire realisee par exposition des lignees de mm aux radiations- a permis de demontrer que les points de controle du cycle cellulaire etaient fonctionnels en g1/s et/ou en g2/m et que les arrets du cycle pouvaient etre, selon les lignees, dependants ou independants de p53 et de p21 w a f 1 / c i p 1. Les hypotheses d'inactivation de la proteine par mutation du gene p53 ou par liaison a tag sv40 ont ete ecartees. Ainsi la proteine p53 peut conserver une activite dans les lignees de mm. Les resultats montrent la specificite de reponse des lignees de mm a l'ifn-r-hu et rendent compte de la complexite de la regulation de la proliferation de ces lignees, et de leur individualite. Cela suggere des approches therapeutiques mieux adaptees qui prendrait en compte les caracteristiques cellulaires mises en evidence dans ce travail.