Abstract FR:

Nous avons developpe un modele d'expansion clonale constitue de lignees phylogeniques caracterisees en fonction du statut du gene p53. Les cellules epitheliales de poumon de rat bpp expriment lors des premiers passages une proteine p53 sauvage. L'acquisition progressive, au cours des passages successifs, d'un phenotype caracteristique de cellules plus transformees a mene a la selection de cellules presentant une mutation du gene p53 au codon 130 (lys>arg). L'avantage selectif observe ex vivo pour les cellules qui expriment la proteine mutee a ce codon est egalement observe in vivo. En effet, la lignee cellulaire bpp-tu, etablies a partir de tumeurs produites par injection d'un passage precoce de cellules bpp sont toutes homozygotes pour cette meme mutation. L'etude de la sensibilite aux radiations montre que les cellules tumorales p53-mutantes presentent une plus grande radiosensibilite que les cellules parentales. Afin de comprendre la difference de radiosensibilite entre les deux lignees cellulaires, les mecanismes cellulaires impliques dans la survie des cellules postirradiation ont ete etudies. Nous avons observe que l'apoptose etaient inherente aux cellules irradiees des 2 lignees ainsi que la capacite a reparer les cassures de l'adn radioinduites. La presence de ces 2 phenomenes radioinduits ne peuvent donc pas expliquer la difference de radiosensibilite. Par contre, le nombre de cassures chromosomiques est superieur 24 heures apres irradiation dans la lignee tumorale comparativement a la lignee parentale. Cette augmentation de l'instabilite chromosomique est correlee avec le retard de l'arret en phase g2 et la perte de l'arret en phase g1 dans les cellules bpp-tu. L'augmentation de l'instabilite genetique postirradiation peut expliquer la radiosensibilite superieur de la lignee tumorale. Par ailleurs, nous avons aussi remarque que le metabolisme antioxydant etait different dans les cellules bpp et bpp-tu. Ainsi, l'activite des enzymes sod#1, sod#2 et gpx et le taux intracellulaire de glutathion sont augmentes dans les cellules bpp comparativement a ceux de la lignee bpp-tu. L'inhibition du glutathion intracellulaire sensibilise les cellules bpp aux radiations. La plus grande radiosensibilite de la lignee tumorale peut etre expliquee par la mauvaise detoxification des radicaux libres et l'instabilite genetique superieure postirradiation. L'implication de p53 dans ces 2 phenomenes sera aussi discutee.