Abstract FR:

La 1,25-dihydroxivitamine d3 (1,25-d3) est le metabolite actif de la vitamine d. En plus de son action sur l'homeostasie calcique, cette hormone est un agent differenciant et/ou antiproliferatif pour de nombreux types cellulaires. Le complexe que peut former la vitamine d avec son recepteur, le vdr (vitamin d receptor), se lie a des sequences nucleotidiques specifiques de l'adn (vdre, vitamin d responsive element) declenchant ainsi les effets genomiques de la 1,25-d3. La presence du vdr dans les astrocytomes humains, qui sont des tumeurs cerebrales au pronostic encore fatal, et l'effet toxique de la 1,25-d3 sur les cellules de gliomes de rat et humains, nous ont conduit a caracteriser la mort des cellules de gliomes c6 induite par l'hormone, et a envisager une nouvelle strategie therapeutique pour le traitement des gliomes. Nous avons montre que la presence pendant 24 heures de 1,25-d3 dans le milieu de culture des cellules c6 entraine leur mort 6 jours apres la fin du traitement. Cette mort cellulaire differee necessite la neosynthese de proteines. Elle se caracterise par la fragmentation internucleosomale de l'adn et l'expression de genes comme c-myc, p53, gadd45, tg700, trpm2 et p75. La mort cellulaire programmee que l'on observe, ne presente cependant pas les caracteristiques morphologiques de l'apoptose comme le montrent les photos de microscopie electronique. Le criblage differentiel d'une banque d'adnc de cerveau de rat adulte avec les arnm de cellules c6 traitees ou non par la 1,25-d3, nous a aussi permis de mettre en evidence la regulation de genes dits de menage, parmi lesquels on trouve de nombreux genes codant pour differentes proteines ribosomales. Ceci suggere leur implication dans le processus de mort des cellules c6 declenche par la 1,25-d3. Nous avons ensuite envisager l'induction de la mort des cellules de gliomes par la 1,25-d3 comme outil potentiel de therapie. Nos travaux montrent que la 1,25-d3 induit une faible expression de la 24-hydroxylase dans les cellules c6 par rapport aux astrocytes en culture primaire. Ce resultat suggere qu'a la suite d'une administation therapeutique de 1,25-d3, l'hormone serait plus rapidement degradee dans les cellules saines que dans la masse tumorale. De plus, nous avons mis en evidence l'importance du microenvironnement de la tumeur en cas d'utilisation therapeutique de l'hormone en montrant, par exemple, que la noradrenaline est capable d'inhiber la mort cellulaire programmee des cellules c6 induite par la 1,25-d3. Enfin, l'utilisation de 1,25-d3 in vivo est limitee par les effets secondaires de l'hormone sur la calcemie, il s'avere cependant que cinq analogues de la 1,25-d3 moins hypercalcemiants sont aussi capables d'induire la mort differee des cellules de gliomes c6. L'ensemble de ces travaux ouvrent donc de nombreuses perspectives dans le domaine de la recherche fondamentale sur la mort cellulaire programmee et fournit les bases necessaires pour une etude approfondie des effets de la 1,25-d3 sur les gliomes in vivo.