Abstract FR:

Les maladies ayant pour origine une anomalie du developpement des cellules de crete neurale sont regroupees sous le nom de neurocristopathies. La maladie de hirschsprung, caracterisee par une aganglionose intestinale, et le syndrome de waardenburg, caracterise par des anomalies de pigmentation et une surdite, sont deux d'entre elles. Plusieurs genes ont ete impliques dans ces deux maladies. Neanmoins, tous les cas n'ont pas trouve d'explication moleculaire, suggerant l'implication d'autres genes. A la recherche d'un autre de ces genes, nous avons etudie un modele murin de ces maladies, la souris dominant megacolon (dom). Nous avons montre que le gene sox10 porte chez cette souris une mutation entrainant la synthese d'une proteine inactive. La recherche de mutations dans son orthologue humain nous a permis d'identifier des mutations chez des patients atteints du syndrome de waardenburg-hirschsprung, un syndrome associant les caracteristiques cliniques de la maladie de hirschsprung et du syndrome de waardenburg. L'etude fonctionnelle des proteines anormales confirme l'effet deletere de ces mutations. L'expression de ce gene chez l'homme est en accord avec un role important joue par ce facteur de transcription au cours du developpement de la crete neurale, nous conduisant a rechercher des mutations de sox10 dans d'autres neurocristopathies. Nous avons ainsi mis en evidence des mutations de sox10 dans une forme moderee du syndrome yemenite et dans un cas de neuropathie peripherique demyelinisante. Enfin, nous avons montre que sox10 active, en synergie avec pax3, la transcription du gene mitf qui lui-meme joue un role dans le developpement et la differenciation des melanocytes. L'interaction entre ces trois genes impliques dans le syndrome de waardenburg explique en partie les anomalies de pigmentation et la surdite caracteristiques de ce syndrome. Apres sry et sox9, sox10 est le troisieme gene de la famille des facteurs sox implique en pathologie humaine.