Abstract FR:

La sclerose laterale amyotrophique als pour amyotrophic lateral sclerosis est une maladie du systeme nerveux de l'adulte qui se caracterise par une degenerescence et une perte des neurones moteurs du cerveau, du bulbe et surtout de la moelle epiniere - dans ce dernier cas, on parlera de motoneurones mn. Elle existe sous une forme sporadique (90% des cas) et sous une forme familiale fals. Environ 20% des fals sont associes a des mutations du gene codant la superoxyde dismutase cytosolique a cuivre et zinc, encore appelee superoxyde dismutase de type 1 sod1. Ces mutations conferent a l'enzyme une nouvelle fonction deletere (hypothese dite du gain de fonction). Des souris transgeniques pour des sod1 humaines mutees developpent des symptomes cliniques similaires a ceux de la fals humaine ; c'est le cas de la souche g1h, qui surexprime une sod1 mutee en position 93 (remplacement d'une gly par une ala) et qui nous a servi de modele d'etude. L'une des caracteristiques majeures de l'als est l'accumulation de neurofilaments nf dans le soma et la partie proximale des axones des mn. Nos etudes ont mis en evidence un defaut dans la phosphorylation et le transport de ces proteines chez les souris g1h. Les mutations des sod1 pourraient provoquer une acceleration de la liberation des ions cuivre et zinc du site actif de l'enzyme, qui seraient alors, directement ou indirectement, cytotoxiques pour les neurones moteurs. Afin d'eprouver cette hypothese, nous avons developpe des cultures de neurones corticaux et de mn a partir d'embryons de souris g1h. Nous avons montre que le cuivre, a long terme, pouvait induire la mort de ces populations cellulaires ; son effet serait indirect, probablement en interagissant avec le peroxyde d'hydrogene pour former des radicaux hydroxyles a fort pouvoir oxydant. Le metabolisme energetique des cellules est perturbe dans l'als. Nous avons voulu savoir si les souris g1h presentaient elles aussi un defaut metabolique. A ces fins, nous avons utilise une epreuve physiologique de respiration mitochondriale in situ sur des fibres musculaires. Ces etudes ont montre que les mitochondries presentaient une anomalie de la reaction de phosphorylation oxydative, qui pourrait conduire a un deficit de la synthese d'atp et participer, ultimement, a la mort cellulaire.