Abstract FR:

Le systeme renine-angiotensine joue un role majeur dans la regulation de l'equilibre hydroelectrolytique et le controle de la pression arterielle. La renine catalyse le clivage de l'angiotensinogene en angiotensine i, qui constitue l'etape limitante de ce systeme permettant la synthese du principal effecteur, l'angiotensine ii. Le travail presente dans cette these a consiste a etudier les elements de regulation de l'expression du gene de la renine humaine. Un element de reponse a l'ampc (cre-ren : -234 ; -214) et une sequence cis comportant des homologies avec le site de fixation a l'adn des facteurs de transcription a homeodomaine (pit-1-ren : -79 ; -62) sont responsables de l'activite du promoteur proximal au niveau basal et apres stimulation par l'ampc, dans les cellules chorioniques humaines exprimant la renine. Six regions d'interaction adn-proteine possedant des homologies avec des sites de fixation a l'adn de familles connues de facteur de transcription (ets ; pit-1 ; creb ; arp-1 ; age3) ont ete mises en evidence. Celles-ci peuvent etre reproduites avec des extraits nucleaires de cortex de reins humains, enrichis en renine, preleves pour cause d'hypertension renovasculaire, suggerant que les sequences cis responsables de l'activite promotrice sont semblables dans le rein humain et dans les cellules chorioniques. Le clonage et l'etude fonctionnelle du premier intron du gene de la renine humaine a permis de montrer la presence d'une region fortement activatrice a ete mise en evidence, dans le promoteur distal entre -5777 et -5552 paires de bases en amont du site d'initiation de la transcription. Les caracteristiques de cette region ainsi que les interactions adn-proteines ont ete etudiees, montrant que cette activite transcriptionnelle est specifique des cellules synthetisant la renine. Ces resultats suggerent que cette region activatrice joue un role preponderant dans le chorion et pourrait etre impliquee dans la regulation de l'expression du gene de la renine humaine dans d'autres organes. De plus, des souris transgeniques exprimant le gene rapporteur -galactosidase sous le controle de differents fragments de promoteur du gene de la renine humaine sont actuellement a l'etude au laboratoire.