Abstract FR:

Le probleme de la relation entre l'affinite des molecules pour les recepteurs -adrenergiques, d'une part, et les sites de liaison preferentiels imidazoliniques (ipbs), d'autre part, et leurs activites pharmacologiques in vivo, est loin d'etre elucide. L'importance du champ therapeutique couvert par ce type de recherche est considerable : l'hypertension, le diabete niddm, les activites sedatives, analgesiques, anti-depressives, etc. Partis d'un raisonnement theorique, a savoir la possibilite de transfert de proton avec la formation de formes tautomeres pour les molecules actives sur les i-pbs, nous avons concu des structures a priori et effectue des syntheses orientees visant principalement la specificite sur ces sites de liaison. Nous avons realise, pour l'une des molecules presentant une potentialite de liaisons hydrogene intra et intermoleculaire (pms 952), des etudes spectroscopiques et conformationnelles approfondies. Les resultats de cette derniere approche nous a demontre que ces molecules a pont methylene sont d'une rare souplesse conformationnelle et peuvent s'adapter ainsi aux sites recepteurs. Apres la penetration dans la cavite reactive, le mecanisme dynamique prototropique pourrait intervenir. Par ailleurs, nous avons atteint un niveau d'activite de l'ordre du nanomolaire pour treize molecules, avec six molecules specifiques pour le site i#1 et trois pour le recepteur #2 adrenergique. Ainsi, compte-tenu des effets steriques specifiques visibles sur les analogues du napamezole, nous avons augmente et separe l'activite adrenergique de l'affinite aux sites i-pbs. Ceci nous a conduit a faire l'hypothese que ces sites n'etaient peut-etre pas des recepteurs de type adrenergique, mais peut-etre des systemes enzymatiques couples ou non a d'autres entites. Bien plus, la synthese concommitante d'analogues de transition proches des formes tautomeres, nous a permis d'atteindre les niveaux d'activite et de specificite les plus eleves.