Abstract FR:

Les lipides cationiques sont parmi les agents chimiques les plus efficaces pour le transfert de genes in vitro : ils forment avec l'adn des particules appelees lipoplexes capables de transporter le gene therapeutique jusqu'au noyau des cellules. Malheureusement, ces systemes interagissent non specifiquement avec les milieux biologiques ce qui resulte en une faible selectivite et une mauvaise efficacite in vivo. Cette these a pour objectif de concevoir des vecteurs chimiques induisant un transfert de genes selectif vers les tumeurs apres injection intraveineuse. Les voies d'activation du polyethylene glycol (peg) mises au point au debut de ce travail ont d'abord permis la synthese de derives lipidiques du peg. L'enrobage des lipoplexes par ces polymeres modifie la bio-distribution et diminue les interactions non specifiques de ces particules mais entraine une forte inhibition de leur pouvoir transfectant. Deux strategies ont ete developpees pour augmenter selectivement le transfert de genes dans les tumeurs : la fixation de l'acide folique a l'extremite des lipides pegyles pour induire une reconnaissance specifique par le recepteur au folate sur-exprime en surface des cellules cancereuses, et la synthese de lipides pegyles comportant une fonction orthoester degradable a faible ph pour exploiter l'acidite naturelle des tissus tumoraux. Les premiers resultats obtenus in vitro et in vivo avec ces deux strategies sont prometteurs : certains derives de l'acide folique sont reconnus de maniere selective et competitive par le recepteur au folate et l'hydrolyse selective de la fonction orthoester dans les tumeurs permet d'y accroitre selectivement le transfert de genes. La derniere partie de cette these est dediee a l'optimisation du trafic intracellulaire du gene therapeutique : l'incorporation d'une fonction orthoester dans la structure des lipides cationiques devrait favoriser la liberation de l'adn dans la cellule par hydrolyse dans les endosomes.