Abstract FR:

La mutagenese insertionnelle liee au virus de l'hepatite b (vhb) dans le developpement du carcinome hepatocellulaire (chc), a ete consideree longtemps comme un evenement rare. Afin d'examiner les sites d'integrations du vhb dans un grand nombre de chc, nous avons utilise la de vhb alu-pcr. Nous avons isole 21 jonctions adn vhb/adn cellulaire a partir de 18 tumeurs. Dans cinq jonctions issues de cinq tumeurs differentes, l'adn du vhb est integre : 1) a proximite du promoteur du gene telomerase htert (human telomerase reverse transcriptase), 2) dans un gene de la famille trap (trap150 thyroid hormone receptor associated protein 150), 3) dans un nouveau gene hepatique non encore caracterise et exprime dans dans des tissus tumoraux et foetaux, 4) dans le gene serca1 (sarco endoplasmic reticulum calcium atpase, et 5) dans un nouveau gene de la famille mcm2-7 (minichromosome maintenance protein). Ces resultats valorisent l'impact de la mutagenese insertionnelle au cours de l'hepatocarcinogenese et revelent de nouveaux genes potentiellement impliques dans la tumorigenese. La suite de mon travail a ete axee sur la caracterisation de l'integration du vhb dans le gene serca1. Dans la zone tumorale nous avons mis en evidence l'expression des arn et des proteines hybrides vhb/serca1. Ces transcrits hybrides sont constitues de la sequence x du vhb en 5 et de la sequence serca1 en 3 caracterisee par un epissage alternatif de l'exon 4 et/ou de l'exon 11, donnant naissance a un codon stop premature au niveau de l'exon 12. Nous avons montre la presence du meme type d'epissage alternatif de serca1 dans des foies humains normaux adultes et foetaux (proteines s1t). Les proteines hybrides et s1t sont localisees dans la membrane du reticulum