Abstract FR:

L'atherosclerose est responsable de la mortalite la plus elevee dans les pays industrialises. L'objectif de ce travail etait d'identifier et d'etudier des facteurs genetiques, atherogenes ou protecteurs, intervenant principalement dans les dyslipidemies monogeniques, par une approche a la fois genetique et moleculaire, l'approche gene candidat, appliquee a des etudes de populations et de familles. 1) une etude cas-temoins, comprenant trois groupes de sujets, hyperlipidemiques, coronariens et temoins, n'a pas decele d'association avec 11 marqueurs du locus apoa1-c3-a4. 2) une analyse genetique originale a permis d'impliquer le gene apob dans une famille hypobetalipoproteinemique, presentant une expressivite variable du phenotype. A l'inverse, l'analyse familiale de deux formes variantes d'hypocholesterolemie, l'abetalipoproteinemie et la maladie d'anderson, a exclu le gene apob. 3) la recherche de mutations ponctuelles sur le gene ldlr, dans 7 familles hypercholesterolemiques francaises, par la technique sscp, a permis de caracteriser 7 nouvelles mutations et 2 polymorphismes non decrits, soulignant l'heterogeneite des mutations. 4) la presence de mutations connues des genes ldlr et apob a ete recherchee chez des sujets hypercholesterolemiques francais. Une mutation recurrente du gene ldlr a ete trouvee ainsi qu'une mutation apob-3500, dont l'haplotype associe est identique a celui rapporte dans d'autres populations caucasiennes. 5) enfin, l'etude de l'heterogeneite genetique dans l'hypercholesterolemie familiale a permis de mettre en evidence 5 familles excluant les genes ldlr et apob, demontrant ainsi l'implication d'autres genes majeurs dans cette pathologie. Il s'agit maintenant d'identifier ces nouveaux facteurs atherogenes