Abstract FR:

L'apoptose ou mort cellulaire programmee est un mecanisme genetiquement controle de mort des cellules. Il participe, au meme titre que la proliferation et la differenciation, a l'equilibre homeostatique tissulaire. La deregulation de ce processus peut aboutir soit a des maladies degeneratives soit au developpement de cancers. Le travail de la presente these s'inscrit dans le cadre general de l'implication de l'apoptose dans le processus tumorigenique, plus particulierement dans le cancer du sein. Dans le premier chapitre, nous avons analyse la structure du gene bcl-2, membre d'une famille tres importante de regulation de l'apoptose, dans des tumeurs mammaires. Nous avons montre qu'en depit d'un niveau d'expression de la proteine bcl-2 decroissant des grades histologiques precoces aux grades avances, il ne semble y avoir aucune alteration des regions correspondant aux domaines fonctionnels importants du gene bcl-2. Ceci conforte l'hypothese de l'importance de l'alteration des mecanismes de regulation de l'expression de bcl-2. Le cancer du sein etant un cancer hormono-dependant, nous avons etudie, tel qu'expose dans les deux chapitres suivants, la regulation par les hormones steroides sexuelles, de l'apoptose et de l'expression des genes de la famille bcl-2, dans les cellules mammaires normales et cancereuses. Dans un modele de culture de cellules epitheliales normales et dans des lignees cancereuses mammaires (zr75-1, mcf-7 et t47-d), nous avons etudie l'effet de diverses hormones steroides (oestradiol, anti-oestrogenes, progestatifs, anti-progestatif, androgene) sur la survenue de l'apoptose et sur l'expression de proteines anti-apoptotiques (bcl-2 et bcl-x l) ou pro-apoptotiques (bax et bak) membres de la famille bcl-2. Nos resultats montrent en particulier que les progestatifs, les anti-oestrogenes et l'androgene utilises, induisent l'apoptose dans les cellules normales et cancereuses. Afin de comprendre les mecanismes des effets de ces hormones sur l'apoptose, nous avons etudie l'expression des proteines regulatrices, de la famille bcl-2. Nous avons principalement montre un antagonisme entre la regulation par l'oestradiol et les progestatifs, de l'expression de bcl-2 dans les cellules normales aussi bien que dans les lignees cancereuses. En effet, alors que l'oestradiol induit cette expression, les progestatifs sont inhibiteurs. L'expression des proteines anti-apoptotiques bax et bak ne semble pas etre modulee par les diverses hormones utilisees. A la lumiere de l'implication de l'apoptose dans la tumorigenese, l'ensemble de ces resultats suggere un role important des hormones steroides, dans la genese et la protection contre le cancer du sein.