Abstract FR:

Mes travaux ont porte sur la cartographie et la recherche du gene de l'ataxie de friedreich, maladie hereditaire a transmission autosomique recessive. Le deficit biochimique primaire n'etant pas connu, la mise en uvre des methodes du clonage positionnel devrait permettre d'acceder au gene et a la proteine pour lequel il code. Le gene de l'ataxie de friedreich a ete localise dans un intervalle d'environ lcentimorgan autour des marqueurs d9s5 et d9s15, sur le chromosome 9. L'analyse de nouveaux marqueurs isoles, a permis d'identifier six evenements de recombinaison et de positionner le locus frda du cote centromerique par rapport au segment d9s15-d9s5. Sur la base de ces resultats, nous avons entrepris d'isoler de nouveaux microsatellites et en parallele j'ai entrepris la recherche de genes au-dela de d9s5. J'ai d'abord recherche des sequences codantes sur la base de leur conservation chez differentes especes de vertebres et par detection de transcrits sur northern-blots. J'ai ainsi identifie un transcrit exprime de facon specifique dans le tissu nerveux. J'ai ensuite entrepris la recherche de nouveaux genes plus proximaux par rapport au precedent, en utilisant une nouvelle approche, l'amplification d'exon. Cette technique m'a permis d'identifier 2 nouveaux genes a partir de yacs que nous avons isoles, cartographies et sous-clones en cosmides. La recherche de mutations ponctuelles dans ces trois nouveaux genes, par la technique sscp (detection de polymorphisme de l'adn simple brin) a revele l'existence de polymorphismes affectant la sequence proteique, mais aucune mutation liee a la maladie n'a ete trouvee. L'analyse en parallele de nouveaux marqueurs dans la region centromerique a d9s5 a permis de confirmer par recombinaison que les deux premiers genes ne sont pas candidats pour frda, et d'identifier plusieurs marqueurs flanquant frda du cote centromerique, reduisant ainsi l'intervalle contenant ce locus a 300 kilobases