Abstract FR:

La p53 est un facteur de transcription implique dans la repression des processus de transformation cellulaire. Suite a des mutations du gene p53 ou des interactions avec des proto-oncogenes, la p53 peut etre inactivee dans les cellules tumorales de nombreux patients (environ 50% des cancers humains). La structure et le niveau d'expression de la p53 sont alors modifies, ce qui peut donner lieu a une reponse immunitaire humorale et cellulaire. La p53 devient alors une cible potentiellement utilisable en immunotherapie. Nos objectifs principaux ont ete l'identification de nouveaux epitopes t cd8+ de la p53 et l'etude de la capacite des cellules tumorales a generer ces epitopes. La premiere partie de nos travaux a ete consacree a l'identification de peptides capables de se lier a un large eventail de molecules hla. Afin d'evaluer le potentiel immunogene de ces peptides, nous avons teste leur capacite a stimuler des lymphocytes t issus du sang peripherique de patients porteurs de tumeurs de la vessie. Cela nous a permis de proposer plusieurs nouveaux epitopes t cd8+ issus de la p53. Ces peptides sont a present utilises pour realiser le suivi longitudinal de la reponse immunitaire de ces patients. Enfin, nous avons etudie les capacites de degradation de cellules tumorales. Grace a l'analyse des produits de coupure du peptide p53 147-169, nous avons montre que les cellules tumorales ont l'equipement enzymatique necessaire a la generation de plusieurs epitopes t cd8+ de la p53. L'ensemble des resultats presentes montre, d'une part, l'existence d'un repertoire t residuel vis-a-vis de la p53 dans le sang peripherique, et d'autre part, la presence de plusieurs regions multi-epitopiques dans la sequence de cette derniere, qui pourraient etre utilisees dans une strategie d'immunotherapie. Une autre perspective majeure de ce travail est la caracterisation phenotypique et fonctionnelle de ce repertoire t anti-p53 et des effecteurs presents au site de la tumeur.