Abstract FR:

Ce travail fait etat des connaissances concernant les effets des majeures cytokines (il-1 et tnf-) et prostaglandines sur la regulation de l'expression des genes des collagenes de type i (colla1) et de type ii (col2a1), respectivement dans les fibroblastes et les chondrocytes. Dans le meme temps, il a permis de presenter la pathologie de la polyarthrite rhumatoide ainsi que les differentes therapies disponibles ou en cours de developpement. La partie experimentale a apporte de nouveaux elements concernant les mecanismes moleculaires responsables des effets modulateurs des prostaglandines, induites par l'il-1, sur la regulation de l'expression des genes col1a1 et col2a1. En ce qui concerne la regulation du gene colla1 dans les fibroblastes, les resultats montrent que l'inhibition de l'expression du gene colla1 par l'il-1 se fait de facon dependante de la concentration en prostaglandines, et que celles-ci agissent au niveau transcriptionnel via un element cis du promoteur minimal du gene colla1 appele, element de reponse aux prostaglandines de la serie e (pge-re). Nous rapportons aussi l'identification de l'interaction entre le facteur de transcription yin-yang (yy1) et un element cis qui se trouve au niveau du pge-re. Nos resultats montrent que yy1 joue un role de regulateur transcriptionnel de l'expression basale du gene colla1. En ce qui concerne la regulation du gene col2a1, des cultures primaires et des lignees cellulaires de chondrocytes humains ont ete utilisees afin d'examiner les mecanismes moleculaires sous jacent les effets modulateurs des prostaglandines induites par l'il-1. Puisque la pge 2 est la majeure prostaglandine produite par les chondrocytes stimules par l'il-1, nous avons aussi examine les effets de l'addition de ce mediateur pro-inflammatoire en presence de l'ains indomethacine sur l'expression du gene col2a1. L'ensemble des ces resultats ont permis de montrer que les prostaglandines influencent l'expression du gene du collagene de type ii, et qu'elles peuvent moduler les effets inhibiteurs de l'il-1. Enfin, nous avons demontre dans cette these la complexite du reseau des cytokines et des mecanismes de regulation de l'expression des genes des collagenes majoritairement exprimes dans la synovie et le cartilage dans des conditions physiologiques et pathologiques.