Abstract FR:

Les ataxies cerebelleuses hereditaires decrites dans ce travail sont des maladies neurodegeneratives dans lesquelles la mutation responsable est une mutation dynamique par expansion d'un trinucleotide repete. Ces maladies partagent plusieurs points communs : i) apparition du phenotype au dela d'un seuil variable selon le locus ; ii) correlation negative entre la longueur de l'expansion et l'age de debut de la maladie et correlation positive avec sa vitesse de progression ; iii) frequence des signes cliniques associes au syndrome cerebelleux variable selon la longueur de l'expansion et la duree d'evolution de la maladie. L'ataxie de friedreich se transmet de facon autosomique recessive. La decouverte du gene et de la mutation responsable ont contribue a elargir le phenotype en montrant que l'expansion de trinucleotides gaa repetes dans le premier intron du gene de la frataxine est responsable de formes atypiques. Cette affection est due a une perte de fonction qui entraine des anomalies du metabolisme mitochondrial. Les ataxies cerebelleuses autosomiques dominantes sont genetiquement heterogenes et les differences phenotypiques cliniques entre les mutations sca (spinocerebellar ataxia) 1, 2, 3, 6 et 7 ne permettent pas toujours d'anticiper le diagnostic genotypique, par contre le phenotype neuropathologique est plus specifique du genotype. Les frequences relatives des mutations varient au sein des populations refletant probablement les variations de la frequence des grands alleles normaux selon l'origine geographique. Les caracteristiques moleculaires des mutations responsables, comme le degre d'instabilite lors des transmissions, sont differentes selon le genotype. Les ataxies cerebelleuses autosomiques dominantes sont dues a un gain de fonction en rapport avec les proprietes des longues sequences de polyglutamines codees par les expansions de (cag)n dans les genes correspondants. L'analyse genotype-phenotype de ces entites genetiques est detaillee dans ce memoire.