Abstract FR:

Notre travail s'inscrit dans une strategie de diminution de toxicite de l'antibiotique polyenique amphotericine b (amb) dont l'emploi dans le traitement des infections fongiques systemiques est limite par les effets secondaires. Le chauffage a 70\c pendant 20 min d'une suspension colloidale d'amphotericine b-desoxycholate entraine une modification de l'etat d'agregation de l'amb, aboutissant a la formation de superagregats, caracterises par spectroscopie. L'activite antifongique de l'amb, mesuree sur cultures de candida albicans et cryptococcus neoformans, n'est pas modifiee par le chauffage. La mesure de toxicite de ces superagregats effectuee sur differents types de cellules de mammiferes (erythrocytes, macrophages, cellules renales) montre que le chauffage de cette suspension conduit, selon les cellules, a une reduction d'un facteur 2,5 voire a l'absence de toxicite de l'amb. Le dosage de l'amb associee aux cellules renales ou aux macrophages montre 2 a 9 fois plus, respectivement, de forme chauffee. Chez la souris saine, la dose letale 50% de l'amb est reduite de moitie suite au chauffage. Ceci permet, dans un modele murin d'infection par c. Neoformans, l'administration de doses de forme chauffee 4 fois plus importantes que de non chauffee, augmentant ainsi la duree de vie des souris infectees. Sur un modele murin d'infection par c. Albicans, pour une meme dose de traitement, la forme chauffee de l'amb augmente de 3,4 le pourcentage de survie des souris. Dans un modele murin d'infection par leishmania donovani, l'amb voit son activite leishmanicide multipliee par 2,5 apres chauffage. Enfin, une association faible de l'amb chauffee a ete mise en evidence avec les lipoproteines ldl, supposees impliquees dans la toxicite de l'amb. Comparee aux nouvelles formulations lipidiques actuellement disponibles, cette formulation chauffee s'avere donc pharmacologiquement interessante en termes d'index therapeutique, de simplicite et de cout de production.