Abstract FR:

La progression des cellules dans les differentes phases du cycle cellulaire est assuree par des complexes proteiques composes d'une sous-unite catalytique cdc (levure) ou cdk (eucaryotes superieurs) dotee d'une activite kinase, et d'une sous-unite regulatrice de type cycline. Le controle negatif des differents complexes cycline/cdc (ou cdk) est assure, entre autres, par des inhibiteurs qui sont appeles cyclin-dependent kinase inhibitors (ou cki). De ce fait, ils ont un statut potentiel de genes suppresseurs de tumeurs. Tel est le cas pour le gene p16#i#n#k#4#a localise sur la bande chromosomique 9p21. Les deletions frequentes de cette bande inactivent les deux copies du gene p16#i#n#k#4#a dans un large spectre de tumeurs dont les leucemies aigues lymphoblastiques ou lal. Notre travail a debute par une analyse moleculaire d'une translocation cytogenetique t(9 ;14)(p21 ;q11) trouvee dans un cas de lal pre-b. En utilisant comme point d'appel le locus tcra/d de la bande 14q11, nous avons localise les points de cassures au niveau des segments tcrdd2 et tcrja29 sur la bande 14q11 et au niveau du gene p16#i#n#k#4#a sur la bande 9p21. La translocation a remanie le gene p16#i#n#k#4#a et genere, dans les cellules leucemiques, un transcrit fusionnel entre la region constante du gene tcra et une sequence (0,18) du locus p16#i#n#k#4#a. En criblant deux banques d'adn complementaire des lignees tumorales lymphoides, rpmi 8226 et raji, avec la sequence 0,18 nous avons pu etablir que cette derniere etait en fait un exon alternatif de p16#i#n#k#4#a qui pouvait se substituer au premier exon (d'ou le nom d'exon 1b pour beta donne a 0,18). Le transcrit b est exprime dans differents types de lignees cellulaire, dans des lymphocytes et fibroblastes humains normaux. De maniere inattendue, ce transcrit b code pour une proteine sans aucune homologie avec la proteine p16#i#n#k#4#a et est pour cela denommee f-p16 (fake-p16 ou proteine p16 travestie). Des anticorps contre la proteine f-p16 ont ete generes et nous ont permis d'identifier la proteine in vivo dans, entre autres, des fibroblastes humains normaux. Ces memes anticorps detectent une fluorescence nucleaire. La proteine f-p16 existe donc bel et bien l'equivalent murin a aussi ete identifie (p19#a#r#f). En conclusion, le gene p16#i#n#k#4#a a une capacite codante emboitee qui genere deux proteines structuralement differentes. Les consequences de cette situation sur les processus tumoraux sont a decouvrir