Abstract FR:

Le cancer du sein est a l'heure actuelle l'ennemi public numero un des femmes occidentales. En france, 25. 000 nouveaux cas de cancer du sein sont declares chaque annee et il est la premiere cause de mortalite par cancer chez la femme. L'incidence devrait atteindre plus de 2 millions de cas declares au debut du siecle prochain. Une femme sur huit a douze selon les regions des pays industrialises sera confrontee a cette maladie. Beatson des 1896 avait mis en evidence l'hormono-dependance du cancer du sein. Les hormones sont associees a plus d'un cancer declare sur trois. Le tamoxifene, antagoniste du recepteur des oestrogenes re, est largement utilisee en therapie cancereuse mammaire et en prevention chez les femmes a risque. La reponse positive de certaines tumeurs depourvues de re a des traitements antioestrogeniques permet d'incriminer un mecanisme d'action independant de re. Outre le re, seul un site de liaison presente une tres haute affinite (kd lnm) vis-a-vis du tamoxifene. Ce site appele aebs (antiestrogen binding site) a ete decouvert en 1979 in vitro et mis en evidence in vivo dans les carcinomes mammaires humains. La recherche de ligands specifiques du site aebs est un enjeu d'importance pour la comprehension de la reponse des cellules cancereuses a une therapeutique. En particulier, la determination des caracteristiques physico-chimiques et structurales de ces ligands pourraient permettre la preparation de ligands plus efficaces. En outre, les ligands specifiques d'aebs permettent l'etude des voies de transduction induites par ce site. Les travaux de recherche presentes ici ont permis la synthese et la caracterisation d'un nouveau ligand d'aebs, le cumyl. Ce dernier possede une forte affinite pour aebs ainsi que des activites biologiques sur les cellules tumorales mammaires mcf-7. Le cumyl permet en effet une forte inhibition de la proliferation de ces cellules, dont le mecanisme passe par un arret du cycle cellulaire puis un processus apoptotique. La specificite d'apparition d'apoptose par le cumyl est induite par le site aebs de maniere independante vis-a-vis de l'expression de la proteine p53. De plus, des etudes de modelisation moleculaire ont permis la caracterisation de determinants structuraux et physico-chimiques d'importance pour la reconnaissance et la liaison de ligands de la famille des diphenylmethane sur le site aebs. Les maladies cardiovasculaires representent la premiere cause de mortalite dans les pays industrialises. La genese de cette pathologie demeure cependant partiellement obscure a notre connaissance et represente donc un grand investissement financier et humain. L'intervention des oestrogenes au cours de la formation de la plaque d'atherome est une idee force developpee depuis quelques annees, soutenue par des etudes faisant apparaitre une discrimination sexuelle. Les femmes possedent en effet une cardioprotection liee aux oestrogenes. Ces hormones ont un role benefique dans l'atherogenese alors qu'elles sont nefastes au cours du developpement d'une tumeur mammaire. Au cours de ces travaux l'oestrogeno-induction de la petite proteine de stress hsp25 a ete mise en evidence de maniere biphasique et correlee a la permeabilite cellulaire des cellules aortiques bovines abae. L'explication physiologique de cette observation demeure inconnu mais pourrait faire intervenir les radicaux libres et la mort cellulaire programmee puisque l'on sait que tant l'oestradiol que l'hsp25 y sont etroitement lies.