Abstract FR:

Le cancer du poumon represente encore la premiere cause de mortalite par cancer en france. Le tabagisme est un facteur de risque majeur, mais seule une fraction de fumeurs developpe ce cancer. L'objectif de ce travail etait d'etudier des facteurs de susceptibilite genetiques, par l'approche gene-candidat en utilisant des outils genetiques et moleculaires. Les cytochromes p450 de la famille 1 (cyp1a1 et cyp1a2) sont des enzymes qui participent au metabolisme des hpa, carcinogenes contenus dans le tabac. Leur activite est induite par les hpa par l'intermediaire d'un recepteur cytosolique ah. Nous avons etudie le determinisme genetique de l'induction de ces cytochromes, (evaluee in vitro pour le cyp1a1 et in vivo pour le cyp1a2), en combinant des etudes de population et de familles (analyses de segregation). Les resultats n'indiquent pas de polymorphisme genetique pour l'induction du cyp1a2. En revanche, l'existence de deux classes d'individus (faiblement et fortement inductibles) est compatible avec l'effet d'un gene majeur (et d'une composante polygenique) dans le cas du cyp1a1. Il pourrait s'agir du gene de structure cyp1a1 ou du gene de regulation ahr codant pour le recepteur ah. Nous avons etudie l'implication du cyp1a1 dans le polymorphisme observe et la localisation chromosomique du gene ahr par des analyses de liaison genetique. Cependant, nous avons montre qu'une determination ambigue du genotype (sur la base du phenotype) demeure un obstacle majeur dans ces analyses. Nous avons par ailleurs realise des etudes de type cas-temoins en nous interessant a deux genes candidats a la carcinogenese pulmonaire, cyp1a1 et cyp2e1. Les etudes revelent que les risques associes aux polymorphismes de ces genes different selon le type histologique du cancer et selon la consommation de cigarettes. L'etude combinee de ces genes avec d'autres facteurs (incluant le gene ahr) permettra a terme d'evaluer la predisposition genetique individuelle au cancer du poumon, ouvrant des perspectives sur le plan de la prevention