Abstract FR:

Les cancers colorectaux presentent des anomalies chromosomiques complexes qui ne paraissent pas survenir ou se fixer au hasard puisque deux profils caryotypiques caracteristiques ont pu etre definis, dans lesquels s'inscrivent la plupart de ces tumeurs. L'hypothese selon laquelle les gains et les pertes chromosomiques seraient le reflet d'une deviation metabolique a alors ete envisagee. La premiere partie de ce travail a consiste en l'analyse des activites enzymatiques et de l'expression des genes de la thymidylate synthetase (tyms), enzyme de la voie endogene de la synthese des nucleotides, dont le gene est localise sur le chromosome 18, frequemment perdu dans les cancers colorectaux ; et de la thymidine kinase (tk), enzyme de la voie de sauvegarde, dont le gene est localise sur le chromosome 17q, souvent duplique. Une forte correlation a ete mise en evidence entre la quantite d'arnm tyms et tk et le nombre de chromosomes 18 et 17q dans les xenogreffes ainsi que dans les tumeurs primaires, grace a la mise au point d'une methode de detection quantitative in situ des arnm. Ceci suggere donc l'existence d'un effet de dosage genique direct dans les cellules cancereuses coliques. Une telle relation n'a pu etre etablie entre l'activite enzymatique tyms et le nombre de copies de gene, suggerant une regulation post-transcriptionnelle de cette enzyme. Les analyses enzymatiques et moleculaires confirment les donnees cytogenetiques, c'est-a-dire l'existence de deux groupes de tumeurs caracterises par des caryotypes et un metabolisme de biosynthese des nucleotides differents. La seconde partie concerne le metabolisme des acides gras a chaine courte, source d'energie principale du colonocyte. Il ressort de cette etude qu'une des caracteristiques des cellules cancereuses, par rapport aux cellules epitheliales normales, est une deficience constante en biotine, groupement prosthetique de carboxylases. De plus, l'expression des genes de la propionyl-coa carboxylase (pcca et pccb) est abaissee dans ces memes cellules carcinomateuses, demontrant ainsi une alteration du metabolisme du propionate. Ces resultats soulevent donc la question des causes de l'alteration de ce metabolisme et posent le probleme des voies energetiques empruntees alors par les cellules cancereuses coliques