Abstract FR:

Cette these est consacree a la recherche de mecanismes pouvant expliquer la frequente association clinique entre epilepsie et malformations corticales. Pour cela, nous avons utilise un modele animal, obtenu par injection a la rate gestante au 14 eme jour embryonnaire d'un agent antimitotique, le methylazoxymethanol (mam). Ces animaux, les rats mam, presentent une malformation corticale diffuse avec heterotopies, qui est decrite au chapitre 1. Au chapitre 2, nous montrons que les rats mam, bien que ne presentant pas de crises spontanees, peuvent egalement etre utilises comme modele d'epilepsie. Nous nous sommes ensuite interesses au role des heterotopies de la region ca1 de l'hippocampe dans cette hyperexcitabilite. Nous avons montre que ces neurones heterotopiques presentent : i) une periode de neurogenese. Ii) une periode de migration. Iii) un phenotype different de celui des neurones de ca1 adjacents mais comparable a celui des neurones corticaux supragranulaires. Ceci nous a amene a decrire ces heterotopies comme du neocortex dans l'hippocampe (chapitre 3). Au chapitre 4, nous avons etudie la connectivite de ces heterotopies. L'etude anatomique a montre l'existence d'une projection reciproque entre heterotopie et neocortex dont la fonctionnalite a ete demontre grace a l'enregistrement en patch clamp sur tranches de telencephale de rats mam. Au chapitre 5, nous montrons qu'une reponse mono et/ou polysynaptique peut etre evoquee dans les neurones heterotopiques par stimulation des afferences hippocampiques. Ces donnees montrent donc que les heterotopies recoivent des afferences de l'hippocampe et du neocortex et envoient des projections efferentes vers le neocortex. Dans le chapitre 6, nous montrons que du fait de cette double integration dans les reseaux hippocampiques et neocorticaux, les heterotopies forment un pont fonctionnel entre l'hippocampe et le neocortex qui permet la propagation de l'activite paroxystique hippocampique au neocortex, aussi bien in vitro que in vivo. Ces donnees sont discutees du double point de vue de leur interet fondamental (contribution a notre comprehension du developpement cortical) et de leur pertinence clinique (contribution a notre comprehension de l'epilepsie et plus generalement des maladies a etiologie neurodeveloppementale comme la schizophrenie).