Abstract FR:

Le diabete non insulino-dependant (dnid) est une maladie metabolique assez commune, caracterisee par une hyperglycemie chronique, et qui associe dans sa physiopathogenie deux anomalies majeures : des alterations de l'insulino-secretion au niveau des cellules -pancreatiques et une diminution de la sensibilite a l'action de l'insuline au niveau des muscles squelettique, foie et tissu adipeux. Bien que les mecanismes moleculaires en cause sont encore largement meconnus, les facteurs genetiques semblent etre des determinants majeurs dans le developpement du dnid. Il est donc important de rechercher les bases hereditaires de la maladie. Mon travail de these a fait partie integrante d'un programme collectif de recherche des genes de predisposition au dnid. Dans cette etude, nous avons travaille sur une grande collection de familles multiplex dnid francaises, et adopte deux strategies principales : l'approche genes candidats et l'approche systematique. L'approche genes candidats a consiste a l'etude de plus de 20 genes candidats, par des etudes familiales, et a montre qu'ils n'etaient pas des determinants majeurs du dnid. Cependant, le gene du recepteur b de la cholecystokinine, sur le chromosome 11p15 (ou un autre locus a proximite), pourrait jouer un role modeste dans la susceptibilite au dnid. En outre, nous avons particulierement etudie deux autres genes codant pour le recepteur -pancreatique aux sulfamides et le canal potassique atp-dependant qui lui est couple. Les resultats obtenus nous ont permis d'exclure un role majeur de ces genes dans le dnid ; cependant, l'association positive observee entre certains variants geniques identifies dans les sequences de ces deux genes et le dnid suggere un effet pathogenique mineur dans le developpement du diabete. Enfin, au sein de cette meme approche, nous avons etudie le role d'un autre gene candidat au dnid, codant pour le facteur de transcription hepatique hnf-4 (designe mody1). Son etude directe nous a permis d'identifier une nouvelle mutation rare, dont l'effet in vitro, la co-transmission avec le dnid et l'intolerance au glucose lui conferent un effet diabetogenique. Par ailleurs, l'approche systematique appliquee au chromosome 20, nous a permis de localiser un nouveau locus de predisposition au dnid a proximite du gene pck1, confirme d'ailleurs par d'autres etudes. Actuellement, nous continuons les travaux de cartographie fine, avec un plus grand nombre de marqueurs et de familles dnid, premiere etape vers le clonage et le caracterisation de ce gene. Nous avons egalement explore deux regions candidates au dnid, sur les chromosomes humains 2q et 12q, contenant les loci lies au dnid a debut tardif au sein de la population mexicaine-americaine d'arizona (niddm1) et au diabete de maturite du sujet jeune (mody3), respectivement. Ces travaux nous ont permis de conclure que les gene mody3 n'est pas lie au diabete au sein des familles dnid francaises, alors qu'au locus niddm1, un role mineur a ete suggere dans certaines familles. L'identification des determinants genetiques du dnid va permettre de : i) mieux comprendre les mecanismes de regulation normale et pathologique de l'homeostasie glucidique ; ii) mettre en place de systemes de depistage et de prise en charge adaptes, ii) de mettre au point, a long terme, de nouvelles therapies plus efficaces.