Abstract FR:

Les infections disseminees idiopathiques par le bcg ou les mycobacteries non tuberculeuses (mnt) ont une presentation clinique et histologique heterogene allant d'un unique episode infectieux curable au deces suite a une infection severe. Les formes letales sont associees a une absence de granulomes alors que les formes curables presentent des granulomes normaux. Ces patients ont une susceptibilite selective vis-a-vis des mycobacteries. Une frequence elevee de familles consanguines et de patients dans une meme fratrie, ainsi qu'une meme proportion de filles et de garcons, laissaient supposer qu'il s'agissait d'une maladie mendelienne de transmission autosomique recessive, peut-etre heterogene au plan genetique. Une approche gene candidat a alors ete entreprise en utilisant les modeles de souris knock-out presentant une vulnerabilite accrue vis-a-vis des mycobacteries. Un nouveau deficit immunitaire hereditaire a ainsi ete identifie. Des mutations du gene de la chaine a du recepteur de l'interferon gamma (ifngr1) sont responsables de cette pathologie chez certains enfants. La forme letale est associee a une perte complete de fonction du recepteur de l'ifng, due a des mutations nulles recessives. Ceci demontre le caractere indispensable de l'ifng dans le controle des infections mycobacteriennes et dans la formation de granulomes matures. La forme curable avec granulomes est associee a un defaut fonctionnel partiel. Celui-ci est la consequence soit d'une mutation faux sens recessive, responsable probablement d'un defaut d'affinite, soit d'une mutation nulle dominante. Cela explique que deux generations puissent etre atteintes puisque les sujets heterozygotes sont malades. Les mutations dominantes de l'ifngr1, dans le domaine intracellulaire, conduisent a l'expression d'une proteine tronquee, qui a non seulement perdu les motifs d'interactions avec les proteines indispensables a la transduction du signal mais egalement le motif d'internalisation. Il y a donc accumulation en surface de la proteine tronquee et par consequent un effet dominant negatif. Ceci demontre qu'il existe une heterogeneite allelique du deficit en ifngr1 et une correlation entre le genotype et le phenotype cellulaire, histologique et clinique. Les travaux suggerent egalement que l'ifng est indispensable a l'immunite protectrice vis a vis des mycobacteries chez l'homme.