Abstract FR:

Les cavernomes cerebraux sont des malformations vasculaires du systeme nerveux central. Leur prevalence est estimee a 0. 1% ; environ 20% des cas correspondent a une maladie hereditaire a transmission autosomique dominante. En 1995, une equipe americaine avait localise un premier gene (ccm1) en 7q21. La strategie que nous avons choisie pour avancer dans la comprehension des mecanismes physiopathologiques de cette affection a ete d'identifier ce premier gene par clonage positionnel. Une analyse de liaison genetique conduite sur 36 familles nous a permis de confirmer l'heterogeneite genetique de cette affection et d'estimer la proportion de familles francaises liees a ce locus a environ 65%. La cartographie genetique haute-resolution nous a permis une reduction modeste de l'intervalle. Une approche bio-informatique s'appuyant sur les donnees d'un contig de chromosomes artificiels de levures nous a permis de reconstituer 80% de la sequence de l'intervalle. En utilisant des methodes bioinformatiques et moleculaires, nous avons etabli une carte transcriptionnelle de la region ccm1 et identifie un total de 53 transcrits potentiels incluant 8 genes connus chez l'homme ou dans une autre espece. Le criblage de 5 de ces genes nous a permis d'identifier ccm1 comme etant le gene codant pour la proteine krit1. Toutes les mutations identifiees resultaient en une proteine putative tronquee de sa partie c-terminale, region d'interaction avec la proteine rap1a. La nature des mutations observees dans les familles pouvait evoquer soit un mecanisme de perte de fonction, soit un effet dominant-negatif. Il est maintenant necessaire de preciser le profil d'expression tissulaire de cette proteine krit1 dans les tissus normaux et pathologiques, sa localisation sub-cellulaire et de mettre au point un modele in vitro ainsi qu'un modele animal pour comprendre les effets des mutations decrites et mieux apprehender les mecanismes physiopathologiques de cette affection.