Abstract FR:

La maladie de charcot-marie-tooth (cmt) est une neuropathie chronique evolutive sensitivo-motrice qui represente l'anomalie hereditaire la plus frequente du systeme nerveux peripherique (snp). Initialement, le locus de la forme dominante liee au chromosome x (cmtx) a ete cartographie par des etudes de liaison genetique en xq13. 1. La molecule responsable de ce cmtx a ete identifiee comme etant la proteine de communication cellulaire connexine32 (cx32). La cx32 est un membre de la famille des connexines. La fonction de ces proteines est de former des canaux jonctionnels intercellulaires. Des mutations du gene ont ete mises en evidence chez des patients atteints de cmtx. Nous avons donc commence un criblage systematique des mutations du gene cx32 chez des familles cmtx. Nous avons analyse 24 familles ; pour 12 d'entre elles, nous avons mis en evidence une mutations dans la sequence codante du gene. Puis, pour connaitre l'implication de ces mutations dans la physiopathologie et comprendre la relation structure/fonction dans cette molecule, nous avons entrepris une analyse fonctionnelle de differentes mutations de la cx32. Une comparaison des proprietes electrophysiologiques obtenues pour ces mutations a ete effectuee par rapport a celles obtenues pour la cx32 de type sauvage. Deux consequences possibles ont ete mis en evidence du point de vue fonctionnel. Certaines mutations (7 sur 11) entrainent une perte totale de la capacite a former des canaux fonctionnels, d'autres (4 sur 11) sont capables d'induire des courants macroscopiques du meme ordre de grandeur que la cx32 sauvage. Ces quatre mutations (l56f, e102g, del111-116 et r220stop) sont capables de former des canaux homotypiques mais aussi heterotypiques avec les connexines 32wt, 26, 46 et 50 mais pas avec la cx40. En ce qui concerne ces mutations fonctionnelles, nous avons ensuite determine certaines des caracteristiques biophysiques (sensibilite au voltage et au ph) de ces canaux et nous les avons compare a celles des canaux de cx32 sauvage. On note une sensibilite accrue au voltage des cx32 mutees par rapport a la cx32wt. Dans le cas de canaux heterotypiques formes par del111-116 et cx32wt, un phenomene de rectification a ete mis en evidence. Toutes ces mutations fonctionnelles sont sensibles a l'acidification, pour e102g et del111-116, une inhibition totale est obtenue contrairement a ce que l'on observe avec la cx32wt. L'ensemble des experiences proposees devrait augmenter nos connaissances des mecanismes de regulation de canaux ioniques et de la physiopathologie des maladies genetiques de la myeline.