Abstract FR:

Le syndrome d'alagille (ags, mim 118450) est un syndrome malformatif complexe caracterise par l'association de cinq elements majeurs: une paucite des canaux biliaires interlobulaires, une stenose peripherique des branches de l'artere pulmonaire, des vertebres dites en ailes de papillon, un embryotoxon posterieur et un facies particulier. Une analyse de segregation nous a permis de confirmer le mode de transmission autosomique dominant de l'ags. Pour la premiere fois la penetrance et la proportion de cas sporadiques ont ete estimees respectivement a 94% et 15%. L'observation de deletions du bras court du chromosome 20 associees au syndrome d'alagille a oriente nos recherches au niveau de la bande 20p12. Afin de pouvoir tester l'implication de genes candidats, leur localisation par rapport a une deletion mise en evidence chez un patient ags, a ete etudiee. Ce chromosome 20 delete a ete isole dans un hybride somatique homme-hamster. Le gene pax1 candidat a l'apparition des anomalies vertebrales, le gene hnf3b candidat a la paucite ductulaire et le gene cst3 responsable d'hemorragies intracraniennes ont ete etudies. L'implication de ces trois genes a ete rejetee par la demonstration de leur localisation a l'exterieur de la deletion. Afin de mettre en place les outils indispensables au clonage du ou des genes impliques dans l'ags, une cartographie physique a l'aide de chromosomes artificiels de levure a ete mise en uvre. Une carte physique de 3,7 mb composee de 37 yac, ordonnant 29 marqueurs a ete construite. La zdc apparait avoir une taille de 2,2 mb. Une analyse de liaison genetique devait permettre de preciser la localisation moleculaire du syndrome d'alagille. Les resultats nous amene a exclure le locus ags d'une region de plus de 35 cm qui s'etend de d20s175 a d20s48 et qui englobe completement la zdc. De plus, cette analyse a permis de localiser de facon distale a l'haplotype d20s5-d20s162 (z=3,21 ; =0,05) un locus implique dans le syndrome d'alagille. Ces resultats nous amenent a proposer qu'un effet de position pourrait etre le mecanisme sous-jacent responsable du phenotype atteint chez les patients presentant une deletion n'impliquant pas le locus ags