Abstract FR:

Jusqu'en 1993, l'etiologie de l'achondroplasie, la forme de nanisme la plus frequente, etait inconnue. Par une demarche de genetique inverse, nous avons localise, en 1994, le locus morbide en 4p16. 3. Cette region contient le gene du recepteur 3 des facteurs de croissance fibroblastiques (fgfr3). Peu apres, nous avons identifie chez 23 patients achondroplases une mutation recurrente dans ce gene au niveau du domaine transmembranaire du recepteur. Ulterieurement nous avons montre que deux autres chondrodysplasies radiologiquement proches, l'hypochondroplasie et le nanisme thanatophore, resultaient egalement de mutations dans fgfr3. L'hypochondroplasie est un nanisme moins severe que l'achondroplasie mais considere comme allelique de celle-ci. Une mutation dans le domaine tyrosine kinase semble rendre compte d'au moins 70% des cas. Cependant, une heterogeneite genetique existe, puisque certains cas, moins severes cliniquement, excluent fgfr3 comme locus morbide. Le nanisme thanatophore, qui est letal, se caracterise par des membres tres courts, un thorax etroit et une macrocephalie. Nous avons mis en evidence des mutations dans la partie extracellulaire du recepteur qui toutes faisaient apparaitre une cysteine supplementaire. Mais d'autres cas presentent une mutation faisant disparaitre le codon stop, ce qui a pour consequence de permettre la poursuite de la traduction jusqu'au codon stop suivant situe 423 paires de bases en aval. Toutes ces mutations semblent agir par activation constitutive du recepteur. Ce recepteur qui est un regulateur negatif de la croissance osseuse, requiert normalement la presence d'un ligand (fgf). Son activation permanente en l'absence de ligand entraine une reduction de la croissance qui pourrait etre due a une differenciation trop rapide des chondrocytes.