Abstract FR:

A mon arrivee au laboratoire, les maladies a expansion de polyglutamines formaient un groupe de cinq maladies neurodegeneratives hereditaires causees par une mutation par expansion de trinucleotides cag codant pour une repetition de glutamines, et le mecanisme pathologique cause par cette mutation etait inconnu. En identifiant le gene sca2 et en contribuant a l'identification de la sequence codante du gene sca7, j'ai participe a l'addition de deux autres maladies a cette famille. J'eus ensuite l'ambition de reproduire la pathologie dans un systeme genetique simple : le nematode c. Elegans. J'ai genere des lignees transgeniques surexprimant la mutation dans differents contextes proteiques et dans differentes sous-populations neuronales. Malgre les forts niveaux d'expression obtenus, les animaux n'ont pas presente les troubles neurologiques escomptes. J'ai alors oriente mes efforts vers l'elaboration de souris modeles de la maladie sca7. J'ai genere et etudie trois types de lignees transgeniques surexprimant l'ataxine-7 mutee ou sauvage, en ciblant l'expression du transgene soit dans les photorecepteurs, soit dans les cellules de purkinje, soit dans l'ensemble du systeme nerveux central. J'ai egalement genere et caracterise des anticorps reconnaissants differentes regions de l'ataxine-7 humaine. Ce travail a permis de reproduire, dans differentes populations cellulaires de la souris, la toxicite induite par l'ataxine-7 mutee et de montrer que le processus toxique comprend un clivage de la proteine mutante. J'ai egalement montre pour la premiere fois que la mutation n'affecte pas seulement les types cellulaires qui l'expriment mais induit egalement des alterations trans-neuronales.