Abstract FR:

La leucemie aigue promyelocytaire (lap) est caracterisee par un blocage de la differenciation des cellules de la lignee myeloide au stade promyelocyte. Ces promyelocytes anormaux portent une translocation reciproque specifique t(15 ; 17). Il a ete montre que l'acide retinoique (ar) peut induire la differenciation des cellules laps, il peut etre utilise comme traitement dans cette pathologie, ce qui represente un modele unique de therapie du cancer par induction de la differenciation cellulaire. Afin de mieux comprendre le mecanisme mis en jeu et chercher les cibles therapeutiques potentielles pour les laps, nous nous sommes fixe comme objectif d'identifier et de caracteriser de ces genes regules au cours de la maturation de ces cellules leucemiques induite par les retinoides. La lignee promyelocytaire nb4, nous fournit un modele indispensable a l'etude du mecanisme d'action de l'ar dans le traitement des laps. Dans la premiere partie de ce travail, en utilisant la technique differential display, nous avons isole plusieurs nouveaux genes probablement impliques dans la maturation des cellules nb4 induite par l'ar, jem-1, et rig-e. L'expression de ces genes augmente dans les cellules nb4 traitees par l'ar. Dans la deuxieme partie, nous nous sommes consacres a l'etude d'un de ces nouveaux genes, jem-1. Nous montrons que l'expression de jem-1 est ubiquitaire, mais nous observons une expression faible ou nulle dans les cellules laps. L'induction de l'expression de jem-1 par l'ar dans les cellules laps pourrait jouer un role dans la maturation. Par ailleurs, l'analyse de la structure genomique montre que le gene jem-1 contient 7 exons qui code une proteine de 400 a. A. , d'un poids moleculaire apparent de 45 kda. La localisation nucleaire de la proteine jem-1 dans les cellules transfectees, et l'observation que jem-1 est un amplificateur de l'activite ap-1, suggerent que jem-1 pourrait etre un nouveau cofacteur nucleaire associe aux complexes de transcription.