Abstract FR:

Mdm2 est sur-exprime dans nombreuses tumeurs humaines d'origine tissulaire differentes. Mon projet etait de developper des modeles animaux de transformation par mdm2. Dans une premiere etude, j'ai montre que l'expression de mdm2 induit un phenotype de la peau dans des souris normales ainsi que manquant p53. Nous avons cree des souris transgeniques qui expriment mdm2 dans la couche granuleuse de l'epiderme. De facon surprenante, ces souris ne forment pas des tumeurs spontanement ou apres traitement avec des carcinogenes, mais elles ont un phenotype de la peau, caracterise par la desquamation et l'hyperkeratose. Les souris transgeniques qui n'expriment pas p53 ont un phenotype similaire, indiquant que l'effet de mdm2 est independant de p53. Il semble que l'expression de mdm2 dans les souris transgeniques inhibe la differentiation de la peau en perturbant l'expression de mdm2. Il restait a savoir pourquoi mdm2 n'augmente pas la frequence de formation de tumeurs. J'ai trouve, dans la suite de ces travaux, que mdm2 induit des lesions hyperplastiques et premalignes quand elle est exprimee dans la couche basale de l'epiderme (ganguli g. , abecassis, j. And b. Wasylyk (2000) embo j. 19:5135-5147). De maniere frappante, nous avons trouve que mdm2 a des effets dependants de p53 au niveau de la differenciation, proliferation et apoptose quand elle est exprimee dans la couche basale de l'epiderme. Mdm2 inhibe l'induction par les uv de p53, de l'inhibiteur du cycle cellulaire p21 w a f 1 / c i p 1, et l'apoptose. De maniere importante, mdm2 augement la formation de papillomes par la carcinogenese chimique, et predispose a l'apparition spontanee de lesions premalignes et de carcinomes. P53 a un role naturel dans la protection de la couche