Abstract FR:

L'ecomustine (cy233, nsc-609224) est une nouvelle nitrosouree hydrosoluble derivee de l'acosamine. Elle s'est montree plus efficace que le bcnu sur le modele de leucemie experimentale murine l1210, quelle que soit la voie d'administration (i. P. , i. V. , p. U. ). Elle possede une activite antitumorale superieure a celle du fluoro-5 uracile (produit de reference) sur l'adenocarcinome colique murine c38. Pour evaluer la stabilite chimique de l'ecomustine en fonction du ph, de la temperature et de la lumiere, nous avons mis au point une methode analytique (clhp) rapide et fiable. La stabilite est maximale a ph 4,0. L'ecomustine est plus stable dans des solutes glucoses a 5% (t1/2=62-67h) que dans les solutes du chlorure de sodium a 0,9% (t1/2=25-37h). Cette molecule a ete marquee au carbone-14 en 3 positions: sur le residu chloroethyle (cy233-e), sur le carbonyle de l'uree (cy233-c) et sur le residu sucre (cy233-s). Les animaux (souris ont recu une dose de 25 mg/kg de cy233, avec 1850-2220 kbq/kg de traceur (voie i. V. ). La distribution tissulaire a ete etudiee chez la souris par analyse d'images densitometriques des autoradiogrammes macroscopiques. Les resultats ont ete compares avec ceux obtenus par analyse spectrometrique en scintillation liquide. L'ecomustine se distribue en majorite et rapidement dans le foie et les reins. En revanche, une tres faible quantite de radioactivite est detectable dans le cerveau. Ceci nous permet de conclure d'une part que l'ecomustine traverse par la barriere hemato-encephalique et d'autre part d'expliquer la faible myelotoxicite observee chez l'animal du fait de l'hydrophilie de la molecule. De plus, la radioactivite a ete mise en evidence au sein de la tumeur colique c38 greffee (par voie sous-cutanee) chez la souris, avec une accumulation privilegiee pour le cy233-e et le cy233-s. Le bilan excretoire obtenu chez le rat montre que l'ecomustine (ses produits de degradation) est essentiellement eliminee par voie urinaire, partiellement par voie fecale, et d'une facon moindre, sous forme de #1#4co#2 dans l'air expire. Les parametres pharmacocinetiques ont ete determines chez le chien beagle. La demi-vie d'elimination moyenne est de 18,8 min et la clairance plasmatique totale moyenne est de 22,4 ml/min/kg. Des resultats preliminaires de la pharmacocinetique de l'ecomustine chez l'homme (essai de phase i clinique) sont presentes