Abstract FR:

Une modelisation moleculaire (calculs ab initio rhf/6-31g#(#*#)) de l'action des agents alkylants moutardes soufree hd et azotee hn2 sur la guanine de l'adn a mis en evidence et explicite les contributions quantiques et electrostatiques intervenant dans le mecanisme d'alkylation du n7 de cette base, tant pour l'interaction avec la base seule qu'avec g-c. Les proprietes electrostatiques des formes actives ont ete evaluees l'orbitale lumo possede un caractere antiliant pour hn2#+ aziridinium et liant pour hd#+ episulfonium. Un etat de transition (lumo liante) a ete mis en evidence pour hn2#+. La detoxification de la moutarde soufree a ete simulee une conformation stable a ete obtenue pour le 2-chloroethyl ethyl methyl sulfonium monocation. En revanche, la methylation de hd#+ conduit a mehd#+, incapable de former un ion episulfonium. La formation d'un bication mehd#+#+ a tres faible reactivite electrostatique induit un etat de transition de tres haute energie. La detoxification biochimique proposee par mozier et hoffman est donc theoriquement possible. Le mecanisme d'alkylation de la guanine a ete determine l'alkylation du n7 de la guanine (site quantiquement privilegie, tant du point de vue electrostatique que de la situation de la homo, aussi bien pour une paire de bases g-c qu'a l'interieur d'une sequence de trois g-c) est directe par hd#+ episulfonium et necessite un etat de transition par hn2#+ aziridinium. Hd#+ est plus mou (au sens des orbitales frontieres) que hn2#+, donc plus apte a former des liaisons covalentes. L'approche du n7 de la guanine dans g-c par l'un ou l'autre alkylant, a permis de constater qu'il est necessaire que les bases soient libres de leur mouvement dans un plan. Il en resulte une fluctuation des longueurs de liaisons h dans le couplage watson-crick. La difference entre les deux mecanismes d'alkylation s'explique par la conformation du triangle aziridinium plus compacte que celle du triangle sulfonium et les energies des lumo tres differentes.