Abstract FR:

La maladie d'alzheimer (ma) est une maladie neurodegenerative du systeme nerveux central. Elle se caracterise par des modifications histologiques et biochimiques importantes du tissu cerebral. Un des changements neurochimiques le plus important est la diminution de la biosynthese de l'acetylcholine (ach) qui entraine un dysfonctionnement cholinergique presynaptique. Il existe une bonne correlation entre l'alteration de la memoire et la diminution de la transmission cholinergique. Afin de pallier a la deficience du systeme cholinergique, des inhibiteurs de l'acetylcholinesterase (ache), enzyme impliquee dans le catabolisme de l'ach, sont utilises. Au cours de cette etude, une nouvelle classe d'inhibiteurs d'ache a ete developpee. L'etude d'une relation structure-activite a partir de ces molecules a conduit a la selection du compose mdl 73,745. Ce compose presente les criteres requis pour etre utilise a des fins therapeutiques. Des travaux preliminaires ont mis en evidence l'existence, dans le cerveau de patient atteint de la maladie d'alzheimer d'une ache possedant des proprietes differentes de l'ache normale. A travers des etudes histologiques, nous avons confirme que la majorite de l'ache presente dans un cerveau de type alzheimer, etait localisee au niveau des lesions neuropathologiques. L'ache a ete purifiee a partir de cerveau humain normal et alzheimer. L'etude des proprietes biochimiques de ces aches purifiees, et des tests cinetiques, en presence de differents inhibiteurs (mdl 73,745, tacrine, physostigmine) ont permis de comparer ces deux ache humaines. D'autres proprietes potentielles de l'ache du cerveau ont ete etudiees. Cette etude a permis de mettre en evidence l'existence d'une activite arylacylamidase (aaa) intrinseque a l'ache ainsi qu'une activite proteolytique associee a l'ache pouvant intervenir dans le clivage amyloidogenique et non amyloidogenique du precurseur de la proteine amyloide. Nous avons egalement montre l'implication de l'ache dans la fibrillogenese de la -amyloide (a). En effet, l'ache favoriserait l'agregation de la a sous forme de proteine insoluble. Le site peripherique de l'ache semble intervenir plus particulierement dans l'interaction ache-a