Abstract FR:

Le but de ce travail de these etait de determiner la validite de l'emploi du ciliary neurotrophic factor (cntf) comme facteur therapeutique et d'identifier les vecteurs de therapie genique les plus pertinents dans le cadre de la maladie de huntington (mh). En effet, le cntf est un agent efficace de neuroprotection des neurones adultes du systeme nerveux central dans divers modeles de degenerescence in vitro et in vivo. Le cntf est par consequent un agent therapeutique potentiel pour la mh, pathologie hereditaire neurodegenerative, se declarant generalement a l'age adulte (vers 40 ans) et dont l'issue est fatale en 10 a 15 ans. Les caracteristiques de la mh sont une degenerescence preferentielle des neurones du striatum, associee a des troubles psychiatriques et des deficits moteurs et cognitifs progressifs. Elle est pour l'instant sans traitement. Nous avons donc teste l'efficacite du cntf, administre par therapie genique in vivo ou ex vivo, dans deux modeles animaux (rat et macaque) de la mh reposant sur une degenerescence striatale induite par intoxication chronique par l'acide 3-nitropropionique. Chez le rat, l'utilisation d'un vecteur adenoviral codant pour le cntf (therapie genique in vivo) a permis d'obtenir une neuroprotection au niveau de differentes structures appartenant au circuit fronto-striato-pallidal et une amelioration des deficits moteurs. Chez le macaque, le cntf, libere par des cellules encapsulees genetiquement modifiees et implantees dans le striatum (therapie genique in vivo) a permis non seulement une neuroprotection des structures striatales mais aussi une recuperation fonctionnelle sur les plans moteurs et cognitifs. Nos resultats etablissent le fort potentiel du cntf en tant qu'agent therapeutique dans le cadre de la mh et ont conduit a la mise en place d'un essai clinique de phase i.