Abstract FR:

Mes travaux de these ont porte sur la comprehension de la pathologie de l'ataxie de friedreich (frda), la plus frequente des ataxies hereditaires. L'ataxie est une incapacite a controler avec precision la posture et les mouvements corporels, due a un dysfonctionnement des systemes cerebelleux/spinocerebelleux et sensitif. Frda est un syndrome complexe impliquant les systemes spinocerebelleux et sensitif mais aussi le coeur et parfois le pancreas (diabete). J'ai tout d'abord participe a l'identification du gene frda et clone la mutation majeure qui est une expansion intronique instable de trinucleotides gaa, entrainant une forte diminution de l'expression du gene frda. J'ai clone et etudie en detail l'expression du gene correspondant chez la souris. Le gene est exprime a la fois dans les tissus affectes par la maladie chez l'homme, mais aussi dans des tissus riches en mitochondries et presentant un metabolisme eleve. Le gene frda code pour une nouvelle proteine, la frataxine, qui est tres conservee au cours de l'evolution et qui est associee aux membranes mitochondriales. J'ai montre que la frataxine subit deux etapes de maturation au cours de son transport dans la mitochondrie. La premiere etape implique un clivage par une peptidase mitochondriale de maturation, un processus qui semble etre altere par quelques mutations faux-sens identifiees chez des patients heterozygotes composites. L'homologue de la frataxine chez la levure joue un role dans le controle de l'homeostasie du fer dans la mitochondrie. Afin de mettre en evidence des fonctions similaires chez les mammiferes, j'ai tente d'identifier par la technique du double hybride et par l'electrophorese sur gel natif un complexe proteique impliquant la frataxine. Mes resultats preliminaires suggerent que la frataxine n'est pas impliquee dans un large complexe, laissant ouverte la question de la fonction de cette proteine.