Abstract FR:

Dans le but de developper une approche therapeutique de ciblage de drogues vers le macrophage, divers agents therapeutiques antiviraux: l'azidothymidine (azt), la didesoxycytidine (ddc), l'acyclovir (acv), le selenazol, la thiazofurine, la phosphonylmethoxyethyladenine, et un agent antiparasitaire: l'allopurinolriboside ont ete fixes covalentement sur un transporteur macromoleculaire hydrosoluble constitue par de la poly-l-lysine gluconoylee. Ce conjugue, substitue par des residus osidiques est specifiquement reconnu et internalise par les lectines membranaires des macrophages. Les drogues ont ete modifiees chimiquement de maniere a pouvoir etre liees au transporteur, par l'intermediaire d'un bras espaceur glycyl-glycine. Differents types de liaisons susceptibles d'etre hydrolysees apres penetration du conjugue dans la cellule hote de ces agents pathogenes ont ete developpes. La conformation de ces conjugues en milieu aqueux a ete etudiee par dichroisme circulaire. Une etude par spectrofluorimetrie en flux a permis d'analyser l'influence de la longueur du bras espaceur entre le polypeptide et le residu osidique sur l'endocytose des conjugues. L'activite in vitro des conjugues synthetises a ete determinee sur trois modeles de macrophages infectes par le virus de l'immunodeficience humaine, par le virus de l'herpes simplex ou parla forme amastigote de leishmania. Les experiences realisees sur les conjugues agents anti-vih/polymere mannosyle ont montre que la modification de la drogue (azidothymidine) et sa fixation sur le transporteur ne diminue pas son activite antivirale. Sur le modele de macrophages humains infectes par le virus herpes simplex, nous avons montre que l'activite antiherpetique de la phosphonylmethoxyethyladenine (pmea) fixee au polymere mannosyle est nettement plus importante que l'activite de la drogue libre. Enfin, nous avons etabli que la fixation d'un agent antileishmaniose (allopurinolriboside) au polymere mannosyle permet d'augmenter d'un facteur 50 son activite par rapport a celle de la drogue libre