Abstract FR:

Les travaux de recherche développes dans le cadre de cette thèse ont permis de progresser dans la compréhension des effets précoces de la caryolysine sur l'épithélium respiratoire en culture primaire. Nous avons pu montrer que les cibles cellulaires principales de la molécule étaient, dans un premier temps, les cellules ciliées et sécrétrices. Celles-ci se détachent de la matrice, encore vivantes, après 2 a 4 heures d'intoxication. Ce détachement cellulaire s'accompagne d'une modification importante du cytosquelette, en particulier du réseau des filaments de cytokeratine et des microtubules, avec une perte des jonctions intercellulaires. Les modifications les plus précoces que nous avons observées concernent l'apparition d'un stress oxydant qui se caractérise par une peroxydation lipidique visible des une heure de traitement et l'activation d'activités enzymatiques antioxydants (catalase, sod, glutathion réductase). A plus long terme, cependant, la plupart de ces activités enzymatiques sont inhibées. Ceci s'accompagne de modifications dans le métabolisme du glutathion. Ces résultats sont donc a mettre a l'actif de l'hypothèse selon laquelle une perturbation des défenses antioxydants de la cellule, en particulier du pool du glutathion, serait un des facteurs de la toxicite. Nous avons pu également montrer que le blocage de la réplication de l'ADN lie a l'alkylation de la molécule apparaissait plus tardivement. Par contre, l'élévation du calcium cytosolique n'a pas été observée dans la première heure de l'intoxication. Ces résultats démontrent donc que l'ADN n'est pas la seule cible moléculaire a prendre en considération pour expliquer la toxicite des moutardes alkylantes.