Abstract FR:

Le rat zucker fa/fa genetiquement obese se caracterise tres precocement par une augmentation du stockage d'energie dans les tissus adipeux associee a une diminution de la depense energetique. Bien que localise, le gene fa n'a pas encore ete clone et sa fonction reste inconnue. Dans l'hypothese ou un defaut d'activite sympathique pourrait jouer un role dans l'installation de cette obesite, nous avons cherche a savoir si l'administration d'agonistes -adrenergiques, durant la phase d'installation de la pathogenie, est capable de corriger outre le defaut de thermogenese, les autres anomalies qui caracterisent le tissu adipeux brun (tab) du jeune rat zucker pre-obese. Nous avons montre que l'administration chronique d'agonistes 3-adrenergiques, pendant la deuxieme semaine de la vie, limite le developpement de l'obesite et corrige la plupart des anomalies du tab du jeune rat zucker fa/fa pre-obese: (i) le contenu en lipides des tissus adipeux brun et blanc et l'hyperinsulinemie sont significativement diminues ; (ii) dans le tab, la capacite de thermogenese est restauree a un niveau comparable de celui des temoins non-obeses, l'hyperactivite de la synthetase des acides gras est diminuee, le deficit en lipoproteine lipase (activite et arn messagers) est partiellement corrige et la reduction du contenu en arn messagers du transporteur du glucose glut4 est totalement corrigee. Ainsi, un defaut d'activite sympathique pourrait jouer un role dans le developpement de cette obesite genetique. Afin de preciser le niveau de cette alteration, nous avons cherche a savoir si, dans le tab du rat pre-obese fa/fa age de 14 jours, la transduction du message catecholaminergique est alteree. Une approche pharmacologique et moleculaire nous a permis de mettre en evidence, une diminution de l'activite basale et stimulee (par differents agonistes - en particulier 3-adrenergiques) de l'adenylate cyclase (ac) dans le tab du rat zucker fa/fa pre-obese sans que l'activite de la sous-unite catalytique de l'ac soit affectee. Cette diminution d'activation par les catecholamines s'explique: (i) par la diminution de l'activite de la sous-unite stimulatrice de la proteine g (alphags) sans modification de celle de la sous-unite inhibitrice (alphagi) mais neanmoins, sans variation de la quantite de ces proteines dans la membrane plasmique ; (ii) par des differences, entre les deux genotypes, d'efficacite de couplage des recepteurs 1 et 3-adrenergiques a l'ac. En effet, malgre une diminution significative de la concentration des arn messagers du recepteur 3 chez le pre-obese compare au non-obese, aucune difference qualitative et quantitative de ces recepteurs n'a pu etre mise en evidence entre les deux genotypes. Ainsi, le rat zucker fa/fa pre-obese se caracterise tres precocement par une alteration de la transduction du message catecholaminergique au niveau du tab et par un defaut d'activite sympathique. Ces resultats sont en accord avec l'hypothese de l'existence d'un defaut central, chez le rat zucker fa/fa, pouvant contribuer a l'installation de son obesite. Des etudes recentes viennent de mettre en evidence que la mutation fa pourrait affecter un recepteur (non encore identifie) au niveau hypothalamique implique dans la reception d'un signal hormonal d'origine adipocytaire (leptine) permettant de reguler la masse adipeuse par des mecanismes non encore determines