Abstract FR:

Le recepteur de l'hormone parathyroidienne (pth) et du peptide apparente a la pth (pthrp) est un recepteur a sept helices transmembranaires de la famille classe ii couple a des proteines g. Des etudes recentes ont montre que ce recepteur joue un role clef dans l'ossification endochondrale en ralentissant la differenciation des chondrocytes. Ces resultats suggerent que des mutations inhibitrices du recepteur pth/pthrp doivent etre associees a des anomalies osseuses caracterisees par une maturation precoce endochondrale. En accord avec cette hypothese, nous decrivons l'absence des recepteurs pth/pthrp fonctionnels chez deux de trois foetus atteints de chondrodysplasie de blomstrand, maladie genetique letale caracterisee par une maturation endochondrale osseuse avancee. L'analyse de l'adn genomique de premier foetus a revele une mutation homozygote (ct en position 423) conduisant a la substitution d'une proline dans la partie n-terminale du recepteur par une leucine (p132l). Cette proline est conservee dans tous les recepteurs de classe ii des mammiferes. L'analyse de l'adn genomique et de l'arn messager codant pour le recepteur pth/pthrp d'un second foetus a mis en evidence une mutation ponctuelle heterozygote heritee de la mere. Cette substitution (ga en position 1176) cree un nouveau site accepteur d'epissage, entrainant une deletion de 11 acide amines (373-383) dans la cinquieme helice transmembranaire. Par ailleurs, l'allele paternel, dont la sequence codant pour le recepteur pth/pthrp est normale, n'est pas exprime dans les cellules du foetus. Il n'y a pas de mutation dans la partie codante du recepteur pth/pthrp chez le troisieme foetus. Les deux recepteurs mutes p132l et 373-383 transfectes dans des cellules cos-7 sont correctement exprimes et adresses a la membrane. La liaison de la pth et du pthrp et l'accumulation de 5-3 adenosine monophosphate cyclique induite par ces hormones sont considerablement reduites dans les cellules transfectees par le recepteur p132l, dans lesquelles aucune stimulation de la phospholipase c par la pth n'est par ailleurs detectable. Le recepteur 373-383 ne lie pas la pth ni le pthrp et n'active pas l'adenylate cyclase ni la plc en reponse a ces hormones. Ces etudes montrent l'absence des recepteurs pth/pthrp fonctionnels chez deux de trois foetus atteints de chondrodysplasie de blomstrand. Elles demontrent le role clef joue par ce recepteur dans le developpement foetal osseux humain. De plus, l'identification de ces mutations, et en particulier la substitution de la proline, fournissent des outils precieux pour explorer les relations structure-fonction des recepteurs de cette famille.