Abstract FR:

L'observation clinique suggere que, dans les leucemies aigues myeloides, les progeniteurs leucemiques sont plus resistants au traitement (daunorubicine (dnr)/cytosine arabinoside (ara-c) que les blastes en division terminale. A partir de lignees leucemiques representatives de la differenciation myeloide, nous avons confirme cette observation et montre que la resistance naturelle a la dnr pouvait etre liee a une regulation negative de l'apoptose. Pour comprendre les mecanismes de resistance impliques dans les cellules immatures, nous avons caracterise, dans les cellules matures (sensibles) u937, les signaux apoptotiques actives par la dnr. Les voies de signalisation mises en evidence dans les cellules matures sont les suivantes : - une voie proapoptotique initiee par l'activation d'une sphingomyelinase neutre (smase) responsable de l'hydrolyse de la sphingomyeline et de la generation de ceramide qui active jnk, une map kinase. L'activation de la smase est regulee par des serine-proteases, l'activite pkc et la production de radicaux oxygenes. - des voies antiapoptotiques initiees par l'activation d'une phosphatidylcholine-phospholipase c (pc-plc) et d'une phosphatidylinositol-3 kinase (pi3k) responsables de la generation de diacylglycerol et de phosphatidylinositol-3,4,5 tris phosphate respectivement. Ces deux voies activent erk, une autre map kinase. Sur la base de nos travaux, la resistance des cellules immatures a la dnr apparait pouvoir etre liee a une modification de la regulation de ces voies de signalisation en faveur de la survie cellulaire : alterations des processus de proteolyse, statut particulier de la pkc, de la pi3k et/ou de la balance oxydative. La validation de ces hypotheses ouvrirait de larges perspectives dans la manipulation pharmacologique dans le but d'ameliorer la cytotoxicite des agents antileucemiques.