Abstract FR:

L'utilisation des oncogenes afin de creer des souris transgeniques permet d'etudier les consequences de leur expression in vivo. Ceci permet de controler l'evenement premier, necessaire a l'induction de la tumorigenese. Ainsi, un modele d'hepatocarcinogenese a ete obtenu par ciblage des sequences precoces de sv40 vers le foie grace aux sequences regulatrices de l'antithrombine iii humaine. Ces souris transgeniques developpent de facon reproductible des hepatocarcinomes differencies, et ceci en moins d'un an. Jusqu'a deux mois, le foie ne presente que des alterations cytologiques de types: anisocytose, anisocaryose et nombreuses mitoses anormales. L'etude des premieres etapes preneoplasiques (avant 2 mois) a mis en evidence une proliferation hepatocytaire induite par le grand t de sv40, corroboree par la presence des la naissance d'un complexe t-p53. D'une part, la proliferation des hepatocytes du foie transgenique est plus marquee que celle du foie normal, et d'autre part elle n'obeit plus au controle normal du developpement. Cependant, ce dereglement de la proliferation ne se traduit pas initialement par une augmentation de la masse hepatique. En effet, il s'avere que deux mecanismes de mort cellulaire sont effectifs lors des etapes preneoplasiques: d'abord un mecanisme transitoire d'apoptose, qui cesse apres la huitieme semaine, suivi de peu par une cytolyse hepatocytaire moderee. A partir de 2 mois, la cytolyse est faible et l'apoptose n'est plus detectable par la presence d'adn fragmente. L'hepatomegalie est evidente a partir de 5 mois, et la proliferation des cellules des nodules est tres elevee. Lors des etapes preneoplasiques, l'apoptose apparait comme un mecanisme normal du foie, dans le but de contrebalancer une proliferation anormale induite par l'expression du transgene. L'arret de ce mecanisme apoptotique, suivi de l'apparition de foci, precurseurs des nodules, signerait un engagement plus marque du foie dans la transformation