Abstract FR:

Le developpement d'une resistance aux agents antitumoraux utilises en chimiotherapie represente actuellement un probleme majeur dans le traitement des leucemies aigues. Les cellules leucemiques, principalement lors des rechutes expriment ainsi le phenotype de resistance multidrogue (mdr) susceptible d'expliquer l'echec des traitements de seconde intention. Historiquement attribuee exclusivement a l'expression de la glycoproteine p, la resistance mdr est aujourd'hui plus complexe et implique de nombreux mecanismes de resistance encore mal determines. Afin d'approfondir nos connaissances sur les mecanismes d'action et de resistance associes aux agents anticancereux principalement utilises dans le traitement des leucemies aigues, notre objectif a ete d'identifier dans les cellules leucemiques hl-60/vinc selectionnees par la vincristine (vcr), l'ensemble des modifications susceptibles de contribuer a la resistance croisee de ces cellules envers les poisons du fuseau mitotique et les inhibiteurs de l'adn topoisomerase ii (topo ii). Ces travaux ont conduit a differents resultats originaux. Les cellules hl-60/vinc se caracterisent ainsi par un mecanisme de resistance multifactorielle incluant non seulement une surexpression de la glycoproteine p mais aussi une alteration de la distribution intracellulaire de l'agent anticancereux utilise et une resistance croisee envers differents inhibiteurs de la topo ii, associee de facon tres inattendue a une diminution de l'expression de la topo ii. En revanche, aucune difference significative n'a ete observee entre les cellules hl-60 sensibles et les cellules mdr resistantes lors de l'induction de la mort cellulaire par la daunorubicine en terme de progression du cycle cellulaire, du mode de mort cellulaire choisi et de l'enclenchement de la voie de signalisation sphingomyeline-ceramide. Ces resultats demontrent qu'une exposition a la vcr entraine l'apparition de multiples mecanismes de resistance dans les cellules tumorales. Nos connaissances actuelles sur la resistance mdr et le mecanisme d'action de ces agents anticancereux ne pouvaient prevoir l'importance de la topo ii dans la sensibilite des cellules tumorales selectionnees par un derive alcaloide de vinca. L'ensemble des nos resultats devrait ainsi permettre d'optimiser l'efficacite therapeutique des inhibiteurs de la topo ii et des poisons du fuseau mitotique classiquement utilises en polychimiotherapie dans le traitement des leucemies aigues.