Abstract FR:

Lorsque nous avons debute ce travail, le gene (it15) et la mutation impliques dans la maladie de huntington etaient identifies depuis peu. Notre premier objectif a ete d'etudier l'expression du gene it15 sur cerveau humain post-mortem dans les conditions normales et dans le maladie de huntington. L'utilisation d'anticorps specifiques nous a permis d'etudier separement a l'echelon cellulaire l'expression de la huntingtine normale et mutee et de mettre en evidence dans le cerveau des patients atteints par la maladie, des processus complexes de delocalisation, d'agregation et de degradation de la huntingtine dont l'importance semble tres variable selon les regions cerebrales. Ces phenomenes sont-ils cause ou consequences du dysfonctionnement neuronal accompagnant le processus neurodegeneratif observe dans la maladie ? ceci reste a determiner mais constitue une voie de recherche interessante pour l'elaboration de nouvelles strategies therapeutiques. Notre second objectif a ete d'etudier quelles sont les consequences la maladie de huntington sur le fonctionnement normal des ganglions de la base. Pour cela, nous avons etudie en hybridation in situ un marqueur de l'activite neuronale : l'expression des arn messagers de la sous-unite i de la cytochrome oxydase. Nos resultats ne concordent pas avec ceux que prevoyait le modele de fonctionnement de ganglions de la base elabore dans les annees 90. Notamment, nous mettons en evidence une atteinte importante, au moins a un niveau fonctionnel, du globus pallidus externe et interne suggerant que les mouvements choreiques observes dans la maladie sont sous-tendus par des mecanismes physiopathologiques plus complexes que ceux initialement imagines. Enfin, nous avons etudie un modele murin transgenique de la maladie de huntington et avons contribue a caracteriser l'atteinte neuronale observee dans ce modele. Une importante atteinte des neurones gabaergiques du cortex cerebral, et des structures de sortie des ganglions de la base (globus pallidus, noyau entopedonculaire et substantia nigra pars reticulata) est observee alors qu'aucune anomalie n'est observee dans le striatum dans ce modele. Nous esperons que ce travail contribuera a une meilleure connaissance des mecanismes physiopathologiques qui sous-tendent la maladie de huntington.