Abstract FR:

Ce travail a concerné l'étude des modifications post-traductionnelles des protéines Ras, et des effets de la déhydroépiandroséerone (DHEA) sur l'isoprénylation des protéines Ras. Le travail a été réalisé sur les cellules RTAC (RAS transformed adrenocortical) issues de la corticosurrénale de rat nouveau-né et transformées par l'oncogène HA-RAS#E#J. La protéine Ras doit impérativement se loger a la face interne de la membrane plasmique pour remplir sa fonction biologique. Cette translocation n'est possible qu'après isoprénylation du résidu cystéinyle situé près de l'extrémité carboxyle terminale de la protéine. Jusqu'à présent, il avait été admis que toutes les protéines Ras étaient farnesylées. Apres avoir démontré que les cellules RTAC surproduisent les protéines KI-RAS, nous avons montré que dans ces mêmes cellules les protéines KI-RAS sont géranylgéranylées en plus d'être farnésylees (Osman et coll. , biochem. Biophys. Res. Commun. , 231, 789-792, 1997). Ce résultat original est d'une importance fondamentale pour le développement de nouveaux inhibiteurs dirigés contre la géranylgéranyl transférase I qui pourraient être des anticancéreux potentiels et constitueraient une nouvelle voie thérapeutique pour le traitement des tumeurs dépendantes de l'oncogene KI-RAS. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons montré que la DHEA, un stéroïde corticosurrénalien décrit pour avoir une action préventive contre la carcinogenèse chez le rat et la souris mais aussi chez l'homme, inhibe de manière réversible et dépendante de la dose la prolifération des cellules RTAC avec une CI#5#0 DE 50 M. Nous avons démontré que la DHEA n'induit pas l'apoptose dans les cellules RTAC, mais inhibe l'isoprénylation des protéines cellulaires et en particulier des protéines RAS. Le site d'inhibition se situe en aval de l'HMG-COA réductase, et vraisemblablement au niveau de la géranylgéranyl transférase I. Les résultats de ce travail ont été soumis à Journal of Biological Chemistry.