Abstract FR:

La progression tumorale est un processus dynamique se deroulant en plusieurs etapes. Ce processus implique un ensemble d'alterations du genome qui ezst responsable de l'apparition d'un avantage de proliferation de certaines cellules au sein du foyer tumoral. L'antioncogene tp53, frequemment mute dans les cancers, a pour role d'empecher la proliferation de cellules qui ont subi des alterations de l'integrite de leur genome. Le but de ce travail a ete d'etudier le role de differentes mutations du gene tp53 dans l'acquisition de l'instabilite genomique et de rechercher un lien entre ces facteurs et la progression tumorale en prenant comme modele les cancers colorectaux. Dans une premiere partie, le role des mutations tp53 sur l'instabilite genomique a ete recherche dans des lignees de cancers coliques dont le statut tp53 a ete modifie. L'instabilite genomique a ete analysee en regardant l'alteration de la ploidie et la permissivite a l'amplification genique des cellules cultivees en presence d'un antimetabolite. La deficience des lignees lovo et ht29 dans la voie de blocage du cycle cellulaire en phase g1 a permis de mettre en evidence le role de la proteine p53 dans le controle de la replication effectuee dans des conditions defavorables. Un lien entre l'acquisition d'une instabilite genomique et le type de mutation de p53 a ete mis en evidence. Le mecanisme de resistance des cellules a l'antimetabolite, par gains de chromosomes entiers (cellules p53 sauvage) ou par remaniements chromosomiques (cellules p53 mutee) reproduit le mode d'evolution des cancers colorectaux en fonction de leur statut tp53. L'alteration du statut tp53 de la lignee lovo a ete relie a l'acquisition d'un potentiel metastatique des cellules greffees en site orthotopique sur souris nude. Dans une seconde partie, l'analyse de differents parametres biologico-cliniques dans un echantillon de 79 cancers colorectaux a permis d'etablir un schema de tumorigenese colique mettant en jeu les differents parametres.