Abstract FR:

Ce memoire comprend deux parties independantes. Dans la premiere partie consacree a l'hemophilie b, nous rapportons le cas de cinq familles d'hemophiles b, ayant sollicite un conseil genetique. L'hemophilie se transmettant sur le mode recessif lie au sexe, le diagnostic de conductrice de l'affection a ete entrepris en associant enquete familiale, phenotype, et genotype etudie grace a l'analyse de deux polymorphismes de longueur de fragments de restriction. Par ailleurs, la recherche de defauts moleculaires a l'origine de la pathologie a ete entreprise chez 27 hemophiles b. Une mutation non-sens et une insertion exonique de type alu ont ete identifiees chez deux hemophiles b severes. La seconde partie est consacree au facteur willebrand (vwf) et a sa pathologie moleculaire. Le vwf, glycoproteine multimerique, permet l'adhesion des plaquettes au sous-endothelium et c'est le transporteur plasmatique du facteur viii de la coagulation (f. Viii). Nous nous sommes d'abord interesses a l'etude d'une famille atteinte de maladie de willebrand de type normandie, caracterisee par une anomalie de liaison du vwf au f. Viii. Le propositus s'est avere etre un heterozygote composite avec un allele portant une mutation faux-sens, l'arginine 91 etant remplacee par une glutamine et l'autre allele presentant un defaut d'expression. Par ailleurs, afin de mieux cerner l'importance de la conformation du domaine d'interaction du vwf avec la glycoproteine lb plaquettaire, nous avons produit et caracterise un vwf recombinant mute en position 695, cet acide amine etant implique dans la formation d'un pont disulfure intracatenaire avec la cysteine 509. La mutation a ete introduite par mutagenese dirigee sur l'adn complementaire complet du vwf et la proteine mutee a ete exprimee par des cellules cos. Les etudes structurales et fonctionnelles ont montre: i/ une multimerisation incomplete de la proteine mutee ; ii/ des interactions severement alterees de la proteine mutee avec les plaquettes