Abstract FR:

L'utilisation d'agents antimicrotubulaires de la classe des taxoïdes (docetaxel) et des alcaloïdes de la pervenche (vinblastine, vincristine) au cours du cycle endoérythrocytaire de P. Falciparum et chez la forme épimastigote de T. Cruzi, nous a permis d'évaluer le choix des microtubules comme cibles pour le développement de nouvelles stratégies de chimiothérapie antiparasitaires, et d'aborder leur rôle au cours du cycle cellulaire de ces parasites. Des pulses de docetaxel bloquent irréversiblement le développement érythrocytaire du plasmodium dès le stade anneau, à des concentrations néanmoins plus fortes que celles nécessaires pour inhiber la schizogonie. Au cours des 15 premières heures du cycle, le docetaxel altère l'organisation des fuseaux mitotiques entrainant une schizogonie anormale. Apres cette période, le docetaxel bloque les divisions nucléaires en stabilisant les structures microtubulaires associées aux fuseaux sans inhiber la synthèse de l'ADN indiquant que le parasite a perdu le point de contrôle qui couple la sortie de la cellule hors de la mitose avec l'assemblage correct du fuseau. La concentration en docetaxel à l'intérieur de l'érythrocyte infecte augmente au cours du développement parasitaire pour atteindre au stade schizonte une valeur 110 et 9 fois supérieure à celle mesurée aux stades anneau et trophozoïte, respectivement. Cette situation a permis d'envisager l'utilisation du docetaxel dans une stratégie de chronothérapie. L'absence d'invasion par les merozoïtes d'érythrocytes préncubés avec le docetaxel et la mise en évidence d'interactions stables entre le docetaxel et le cytosquelette érythrocytaire suggèrent que l'érythrocyte est une cible pour les taxoÏdes. Chez T. Cruzi, le docetaxel stabilise une sous-population de microtubules impliquée dans la ségrégation des complexes corps basaux/kinétoplaste. En dépit d'une ségrégation incomplète du kinétoplaste, le parasite est susceptible d'entrer en cytodiérèse suggérant l'absence de contrôle entre une ségrégation complète des organelles et l'initiation de la cytodiérèse. A fortes (15-50 m) concentrations, la vinblastine et la vincristine bloquent la division nucléaire sans affecter la synthèse de l’ADN indiquant que le trypanosome a perdu le point de contrôle qui empêche la sortie de la cellule hors de la mitose et sa progression vers le cycle cellulaire suivant tant que la mitose n'est pas achevée. A des concentrations 5 fois plus faibles, ces agents inhibent la cytodiérèse sans inhibition apparente de la poursuite du cycle cellulaire. L'élimination des alcaloïdes induit le bourgeonnement de nouveaux parasites à partir de cellules multinucléées. Ce processus présente un axe et une polarité définis et apparait conditionne par la position de la zone d'attachement du flagelle au corps cellulaire soulignant le rôle essentiel joue par cette partie de la cellule dans la morphogenèse du trypanosome