Abstract FR:

En nous interessant a la recherche de nouveaux derives du psoralene, antiproliferatifs mais non-phototoxiques, nous avons synthetise des molecules bifonctionnelles possedant un noyau furocoumarine relie par une chaine polymethylene a une -methylene--butyrolactone. Ces molecules se sont averees non-phototoxiques lorsqu'elles ont ete testees a l'aide d'un modele murin. Nous avons etudie le comportement photodynamique de ces nouveaux derives du psoralene et les nouveaux mecanismes d'interaction possibles entre ce genre de molecules et l'adn. Trois types de molecules modeles pour l'etude de la photo-reactivite intramoleculaire ont permis de verifier que la partie coumarine du psoralene reagit facilement, a 365 nm, avec des doubles liaisons a caractere nucleophile. La double liaison exomethylenique etant particulierement electrophile, une telle reaction entre la lactone et le psoralene des derives -methylene--butyrolactone-psoralene semblait au depart peu favorable. Nous avons constate la formation de produits de cycloaddition intramoleculaire 2+2 entre la double liaison 3,4 du psoralene et la double liaison exocyclique de la lactone. Ces etudes ont permis de constater que les -methylene--butyrolactones sont sensibles a la lumiere uva. Ce type de lactones etant connues comme des accepteurs de michael ou viennent s'additionner les residus nucleophiles des chaines laterales d'acides amines constituant les proteines, une telle photo-reactivite n'avait jamais ete observee. Nous avons demontre ensuite que les -methylene--butyrolactones peuvent reagir photochimiquement avec la thymine. Nous rapportons donc la premiere evidence de la capacite potentielle des -methylene--butyrolactones de former des adduits 2+2 avec l'adn apres irradiation. Enfin, la derniere partie de ce travail est consacree a l'etude du comportement photochimique de ces composes heterodimeriques en presence d'adn ainsi qu'a l'etude de leur action phototoxique, en comparaison avec celle de quelques furocoumarines naturelles