Abstract FR:

La maladie de parkinson est caractérisée par la dégénérescence des neurones dopaminergiques nigrostries, entrainant la disparition progressive du transporteur de la dopamine (tda) localisé sur ces neurones. Pour le diagnostic et le suivi de l'évolution de cette maladie, nous avons synthétisé des médicaments radiopharmaceutiques émetteurs de rayonnements gamma dérivés de la cocaïne, utilisables en imagerie spet. Afin d'optimiser la spécificité et la pharmacocinétique de ces médicaments, nous avons déterminé à partir d'une étude de relation structure activite les modifications structurales à entreprendre. Une série de treize dérivés de la cocaïne ont alors été synthétisés. La caractérisation biologique in vitro de ces composés nous a permis de mettre en évidence que la nature du n-substituant est un facteur de spécificité pour le tda par rapport aux autres transporteurs monoaminergiques et que la nature des substituants fixes sur le noyau benzénique est un facteur d'affinité pour le tda. Pour poursuivre les validations biologiques, la radio synthèse de certains composés marques à l'iode 125 à été réalisée. Ces radioligands ont été préparés par iododestannylation de leurs précurseurs stanniques. Des études de biodistribution cérébrale et de saturation in vivo chez le rat ont révèle que le (e)-n-(3-iodoprop-2-enyl)-2beta-carbomethoxy-3beta-(4'-tolyl)nortropane (37) se lie fortement et de manière spécifique au tda dans le striatum. De plus, dans un modèle animal de la maladie de parkinson, l'utilisation de ce composé permet de détecter la disparition des tda. La scintigraphie cérébrale chez le singe montre que le compose 37 s'accumule fortement et de manière spécifique dans le striatum. Les résultats biologiques in vitro et in vivo obtenus avec le compose 37 permettent de le considérer comme un excellent candidat pour l'exploration du tda chez l'homme pour le diagnostic précoce et le suivi thérapeutique de la maladie de parkinson.