Abstract FR:

Ce travail a consiste en plusieurs approches paralleles de cartographie de la region du locus du x fragile. J'ai participe a la caracterisation et a la localisation genetique des marqueurs polymorphiques dxs105, dxs98, dxs369, dxs463, dxs467, dxs296, dxs304 et dxs305 dans l'intervalle dxs105-dxs52, ce qui a contribue a ameliorer nettement la fiabilite du conseil genetique pour ce syndrome. J'ai clone et localise 36 nouveaux marqueurs dans la region xq27-q28, ils sont d'un grand interet pour la localisation de genes correspondant a des maladies, notamment en xq28. L'une des approches de cartographie physique de la region du locus fraxa a consiste a developper et a caracteriser un panel de localisation physique. Le developpement simultane de ce panel et de nouveaux marqueurs a permis de realiser un crible tres fin autour de fraxa et de placer 4 sondes dans la region immediate du locus morbide. Enfin, l'analyse par electrophorese en champ pulse de l'adn de patients de familles presentant le syndrome du x fragile avec le marqueur do33 (dxs465) a conduit a l'observation de rearrangements specifiques de la maladie dans la region du locus fraxa: les profils d'hybridation a la sonde do33 sont normaux chez les hommes normaux transmetteurs, et anormaux chez les hommes atteints de retard mental. Cependant, les femmes vectrices cliniquement normales presentent avec dxs465 un profil d'hybridation normal ou non, selon les cas, alors qu'on semble detecter un signal anormal chez les femmes atteintes de retard mental. Les perturbations observees au locus fraxa sont compatibles avec le modele de laird base sur une methylation differentielle d'une region tres localisee et proche du site fragile. L'etude plus fine de cette region dans des clones yacs devrait permettre de preciser la nature du rearrangement et d'aborder la comprehension des mecanismes physiologiques du syndrome du x fragile